抗菌药物的合理应用

王 垣 芳 滨州医学院临床药学教研室 Clinical Pharmacy Department, Binzhou Medical University, Yantai 264003, China,抗菌药物的合理应用Reasonable application of antibacterial drugs,前 言,目前，全球范围内都存在抗菌药物不合理使用问题，我国抗菌药物不合理使用和滥用情况更为严重不合理应用的危害：抗菌药物ADR和药害事件频繁发生，细菌耐药的产生，感染性疾病治疗失败控制细菌耐药易引起各国重视。WHO将2011年世界卫生日的主题确定为“控制细菌耐药：今天不采取行动，明天将无药可用”。正确合理应用抗菌药物，是提高疗效、降低ADR、减少或延缓耐药的关键。,内容提要,抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物PK/PD参数与合理用药抗菌药物分级管理制度MPC理论与防细菌耐药突变策略,第一节 抗菌药物临床应用的基本原则,一、抗菌药物治疗性应用的基本原则二、抗菌药物预防性应用的基本原则三、抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,一、抗菌药物治疗性应用的基本原则,（一）诊断为细菌性感染者，方有应用指征根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者 经病原检查确诊为细菌性感染者由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等其它病原微生物所致的感染缺乏细菌及上述病原微生物感染证据，诊断不能成立者、单纯病毒感染者，均不宜使用抗菌药物,（二）尽早查明感染病原，依据病原种类和药敏结果选择药物,力争在应用抗菌药物之前，先留相应标本，进行病原检测和药敏试验；门诊病人可根据病情需要开展药敏危重患者在未获知病原菌和药敏结果前，可根据发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等，推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的调整用药方案。 实际情况：目前医疗实践中80%以上靠经验用药p24表,（三）根据药效学和药动学特点，按适应证正确选药（四）根据病原菌、感染部位、感染严重程度、及生理和病理情况，制订给药方案，包括：品种选择给药剂量给药途径给药次数用药疗程联合应用,根据病原菌种类及药敏结果选药要求在感染部位达到有效的抗菌浓度：前列腺炎：氟喹诺酮类、大环类酯类、SMZ/TMP等骨髓炎：林霉素类、氟喹诺酮类、磷霉素等脑膜炎：SD、青霉素、氯霉素、氟喹诺酮类、头孢曲松、头孢他啶、头孢呋辛、异烟肼和利福平等肝胆道感染：头孢哌酮、头孢曲松、氟喹诺酮类、利福平、大环类酯类、林可霉素类等泌尿系统感染：SMZ/TMP、头孢菌素类、青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等,1、抗菌药物的品种选择,部分体内组织分布浓度较高的抗菌药物,2、给药剂量治疗重症感染和抗菌药物不易到达的部位感染：较大剂量（治疗剂量的高限） 如败血症、感染性心内膜炎等，CNS感染（抗菌药物不易达到）治疗单纯性下尿路感染：较小剂量（治疗剂量的低限），因多数药物在尿中浓度血药浓度,3、给药途径轻症感染：可接受口服者，应po吸收完全的抗菌药物重症感染、全身性感染：静脉口服（序贯疗法）尽量避免局部用药，用于全身感染的抗菌药不宜局部应用，以免引起过敏或细菌耐药。局部用药仅限于：全身给药难以到达感染部位：局部用药作为辅助治疗，如中枢感染时鞘内注射某些药物、厚壁脓肿腔内注入抗菌药物、眼科感染某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面感染氨基糖苷类等耳毒性药物不可用于滴耳！,序贯疗法,含义：通常指治疗急性或中、重度感染性疾病时，初期先采用静脉注射等胃肠道外给药方式应用抗菌药物，当患者临床指征明显改善（一般为37d），迅速转换为口服给药。即选择同一种抗菌药物的口服制剂代替注射剂继续治疗的方法理论依据：目的：缩短住院时间，增加用药依从性，节约治疗费用和卫生资源要求：所选抗菌药物既有静脉注射制剂、又有口服制剂，且口服制剂必须有良好的生物利用度(90%),序贯疗法,应用时机：初始阶段：一般为开始的23d内，此时病原体尚不明确，基本上凭经验选药，静脉用药使药物在感染部位迅速达到有效浓度中期阶段：一般为开始的46d内，此时患者症状有所改善，致病菌和药敏结果已明确，可根据药敏结果针对性用药后期阶段：一般从治疗的第7d开始治疗结束，患者病情基本稳定，属巩固治疗阶段,4、给药次数 根据PK和PD相结合的原则确定给药次数。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等t1/2短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日一次给药(重症感染者例外)。,5、用药疗程 抗菌药物疗程因感染而不同：（1）一般用至体温正常、症状消退后7296h，特殊情况妥善处理（2）败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等：需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,6、联合用药 指征： 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上的病原菌感染；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；需长程治疗，但病原菌易对某些药物产生耐药的感染，如结核病，深部真菌病；降低毒副作用：如两性霉素+氟胞嘧啶隐球菌脑炎,1、选用有协同作用的药物 +，+ ，+，+ 相加或增强+ 可能拮抗2、注意联用数量和禁忌通常采用2种药联合，3种或3种以上仅适用于结核病等少数情况。同一种类药物、不良反应相同的药物原则上不宜合用，尤其毒性相同的药物禁止联用3、注意配伍禁忌及监测 注意配伍禁忌和不良相互作用；联用后ADR增多，监测器官功能和血药浓度，发现异常立即调整方案,联合用药 注意：,抗菌药物分类：,繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 （I 类） （II 类） （III 类） （IV 类）青霉素类 氨基糖甙类 四环素类 磺胺类头孢素类 多粘菌素类 大环酯类 卷曲霉素氨曲南 杆菌肽 氯霉素 紫霉素亚胺培南 林可霉素万古霉素 呋喃类磷霉素利福霉素喹诺酮类,二、抗菌药物预防性应用的基本原则,适应范围：内科、儿科、围手术期选药原则：安全、有效、不良反应少、 给药方便、价格低廉常用药物：第1、2代头孢菌素 阿莫西林、氨苄西林 哌拉西林、甲硝唑等,（一）内科及儿科用药 注意：,预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染可能有效，但要防止任何细菌入侵，则往往无效；预防在一段时间内发生的感染可能有效，长期预防用药，则达不到目的原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效；原发疾病不能治愈或缓解者（如免疫功能缺陷），尽量不用或少用预防用药对免疫功能缺陷者预防用药时，应严密观察病情，一旦出现感染征兆，应在送检有关标本作培养的同时，首先给予经验治疗普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤、应用糖皮质激素等，不宜常规预防应用抗菌药物！,（二）外科手术预防用药,1、主要适应证：严重创伤、开放性骨折、火器伤、腹腔内空腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的创伤等；大面积烧伤结肠手术前肠道准备急症手术患者的身体其他部位有化脓性感染；营养不良、全身情况差、或接受激素、抗癌药物等患者需手术治疗时；进行人造物留置术有心脏瓣膜病或已置入人工心脏瓣膜者因病需手术时。,（二）外科手术预防用药,2、目的 预防手术切口感染 预防清洁-污染手术或污染手术后 手术部位感染 预防术后可能发生的全身感染3、基本原则 根据手术野是否有污染或污染的可能， 即根据手术类型，决定是否预防应用抗菌药物,手术类型与抗菌药物的预防应用,4、选药原则,（1）视预防目的而定：预防切口感染，应针对金葡菌选药预防手术部位或全身感染，应根据手术野污染或可能的污染菌种类选药：如结肠或直肠手术，应选用对大肠杆菌和脆弱类拟杆菌有效的药物（2）选择疗效肯定、安全、使用方便、价格相对较低的品种，如头孢唑啉、头孢拉定，头孢呋辛，头孢曲松，甲硝唑等；对内酰胺类过敏者可选用克林霉素；MRSA检出率高的医院进行人工材料置入手术时，可选用万古或去甲万古霉素。,各类手术预防应用抗菌药物选择建议,5、给药方法-类切口,（1）起始：术前0.52h内或麻醉开始时（2）剂量：手术时间较短(1500ml，术中给予第2剂（3）途径：ivd，2030min，起效-开始手术（4）效覆盖时间：应包括整个手术过程和术后4h,（4）用药时间,类切口，总的预防用药时间不24h，个别情况可延长至48h；类切口，用药时间也为24h，必要时延长至48h；类切口，根据患者情况酌情延长。手术前已形成感染者-治疗性应用,三、特殊病理、生理状况患者抗菌药物应用的基本原则,（一）老年患者抗菌药物的应用,注意事项：老年尤其是高龄患者，接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的的2/31/2。如大多数内酰胺类宜选用毒性低、具杀菌作用的抗菌药物，如内酰胺类尽可能避免应用毒性大的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，确有应用指征时在严密观察下慎用，同时应监测血药浓度，个体化给药，以达到用药安全、有效的目的。,（二）新生儿抗菌药物的应用,注意事项：肝、肾功能发育不成熟，肝药酶数量少尽量避免应用毒性大的药物，如主要经肾排泄的氨基苷类、万古、去甲万古等，主要经肝代谢的氯霉素，确有应用指征时必须监测血浓度，个体化给药。避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物，如（四环素类、喹诺酮类，磺胺药、呋喃类药。减量应用主要经肾排泄的-内酰胺类，防止蓄积引起CNS毒性按日龄调整给药方案,（三）小儿抗菌药物的应用,注意事项：尽量避免应用氨基糖苷类、万古、去甲万古，确有应用指征又无其他毒性低的药物可供选用时，方可应用，并严密观察不良反应，有条件者应监测血药浓度，个体化给药。8岁以下小儿禁用四环素类；18岁以下未成年人禁用喹诺酮类,新生儿/小儿应用抗菌药物可能发生的不良反应,（四）妊娠期、哺乳期抗菌药物的应用,妊娠期：尽量避免应用对胎儿或母体有毒性的药物，如氨基苷类、万古、去甲万古等，确有应用指征须监测血药浓度避免应用对胎儿有致畸或有毒药物，如四环素类、氟喹诺酮类选用毒性低、对胎儿和母体无明显损害的药物，如内酰胺类、磷霉素等哺乳期：避免应用氨基苷类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药应用任何抗菌药物时，均应暂停哺乳,妊娠期应用抗微生物药的危险性分类(),The Sanford guide to antimicrobial therapy，2004：57,（五）肾功能减退患者抗菌药物的应用,基本原则尽量避免应用肾毒性药物，如氨基苷类、羧苄西林、多黏菌素类、万古、去甲万古等，确有应用指征时，必须调整给药方案，并监测血药浓度选用对肾无毒或低毒的药物（根据感染的严重程度、病原菌种类、药敏结果等）调整给药剂量和方法：根据肾功能减退程度及药物排泄途径。,（五）肾功能减退患者抗菌药物的应用,药物的选用和注意事项 主要由肝胆系统排泄或由肝代谢、或经肾和肝胆两途径排出的药物-维持原治疗量或剂量略减主要经肾排、无毒或对肾低毒的药物，如青霉素类、头孢菌素大部分品种-适当调整剂量尽量避免应用肾毒性药物，如氨基苷类、羧苄西林、多黏菌素类、万古、去甲万古等-确有应用指征时，必须调整给药方案，并监测血药浓度,用药方案调整：,根据抗菌药物种类、半衰期、血肌酐清除率调整剂量或（和）给药间隔按肾功减退程度调整剂量轻度肾功减退(GFR 为3050ml/min)：正常剂量的1/22/3中度肾功减退(GFR 为1030ml/min)：正常剂量的1/51/2重度肾功减退( GFR 10ml/min)：正常剂量的1/101/5 GFR(ml/min) (140年龄)体重(kg)72血肌酐(mg/dl) 其中男性系数为1，女性为0.85 肾功能减退患者部分常用抗菌药物剂量调整（表）,肾功能减退患者抗菌药物的应用,（六）肝功能减退患者抗菌药物的应用,药物的选用和注意事项：主要经肝清除、无明显毒性的药物，如大环内酯类（酯化物除外）、林可霉素类-可正常使用，但须谨慎，必要时监测肝功主要经肝清除、且具有肝毒性的药物，如氯霉素、利福平、红霉素酯化物等-避免应用经肝、肾两途径清除，且毒性较小的药物，如美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢噻肟等-减量应用主要经肾排泄的药物，如青霉素类、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、氨基苷类、多粘菌素类等 -不需调整剂量，但须严密观察疗效和ADR，必要时监测肝功能,肝功能减退患者抗菌药物的应用,免疫功能低下患者用药：,获得合并感染证据时，应在积极治疗原发病、调整和提高提提免疫功能的同时，尽早静脉应用足量广谱杀菌药进行经验治疗尽早明确病原菌，在应用抗菌药物之前，采集相关感染标本及时送检，根据结果调整治疗方案注意肝肾功能对药物消除的影响，积极预防ADR可以单用广谱杀菌药：如头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、氧氟沙星、加替沙星等一般多为混合感染，多采用联合用药，常用治疗方案：,免疫功能低下患者用药,常用治疗方案：G-杆菌为主的感染：哌拉西林 + 阿米卡星 或 妥布霉素 或 奈替米星美洛西林 + 阿米卡星 或 妥布霉素 或 奈替米星头孢噻肟 + 阿米卡星 或 妥布霉素 或 奈替米星李斯特菌感染：大环内酯类 + 青霉素G真菌感染：氟康唑 或 两性霉素B + 福胞嘧啶军团菌感染：大环内酯类 + 利福平,免疫功能低下患者用药,疗效判断：体温下降，感染中毒症状减轻或好转，一般观察期为3d。如果3d后感染症状无改善，应根据病原学和药敏结果及时调整治疗方案,第二节 抗菌药物PK/PD参数与合理用药,一、抗菌药物的PK和PD参数,药动学（PK）参数：t1/2、F、AUC、Tmax、Cmax等药效学（PD）参数：MIC、MBC、PAE、FEE等PK/PD相结合参数：AUC/MIC：血药浓度-时间曲线下面积（AUC）与MIC的比值，一般以AUC0-24hr/MIC表示Cmax /MIC：抗菌药物峰浓度Cmax与MIC的比值TMIC（Time above MIC）：指给药后血药浓度大于MIC的持续时间,抗菌药物的PK/PD参数,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,二、依据PK/PD参数的抗菌药物分类,抗菌药物PK/PD主要参数指标,1、浓度依赖性药物：Cmax/MIC810，或AUC/MIC100125时可获良好疗效，并可防止产生耐药突变株。2、时间依赖性药物：TMIC4050，即血药浓度超过MIC 的时间达到给药间期的4050，细菌清除率可达85以上。,氨基苷类：属浓度依赖性日剂量单次给药可使Cmax /MIC812疗效 ，PAE，适应性耐药率 ，耳、肾毒性略其机制约：首次暴露效应（FEE） PAE氟喹诺酮类：属浓度依赖性，日剂量单次给药中枢毒性多次给药Cmax/MIC 810和(或) AUC /MIC100疗效好对G-肠杆菌和铜绿假单菌，要求AUC/MIC 100125左氧氟沙星对肺炎链球菌AUC/MIC 30,三、PK/PD参数与给药方案优化,05版“须知”中喹诺酮的给药方案1、左氧氟沙星 口服：用于慢性气管炎急性细菌性感染、CAP、急性上额窦炎、皮肤软组织感染和复杂性尿路感染等，400mg/日，分2次，或一日500mg，一次服。静脉滴注：国外的用法用量为500mg，一日一次。口服与静脉注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。,喹诺酮类的常用剂量及用法,不同的病原选择不同的剂量,-内酰胺类：属时间依赖性，一般要求TMIC4050%，可以简单理解为TMIC大于半个一日多次给药可使TMIC40%，疗效高应尽可能缩短给药间隔，增加给药次数，把一天的药量少量多次给予，-内酰胺类在输液中不稳定，需分多次给药，临时配制。 t1/2较长的-内酰胺类，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松t1/2为8.5h，q1224h给药可维持有效浓度大环内酯类：属时间依赖性，一般TMIC 的期望值应为50%,糖肽类：属时间依赖性对金葡菌的杀菌作用在最初4h内最明显，以后的菌量维持在一定水平、且与药物浓度无关氟康唑等咪唑类：属时间依赖性，且PAE较长，AUC/MIC比值20疗效好对真菌的MIC8mg/L时，需应用氟康唑200mg即可达到该比值；若MIC为1632mg/L，则剂量应为400800mg,四、PAE对制订给药方案的重要性,PAE 较长的药物，一般用AUC/MIC或Cmax/MIC 作为预测参数PAE 短或无的药物，要求TMIC较长t1/2短、PAE 短或无的药物，一日多次或持续静滴给药有PAE的药物，给药间隔为TMIC + PAE,第三节 抗菌药物分级管理制度,一、分级原则,根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级 ：1、非限制使用级：是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物； 2、限制使用级：是指经长期临床应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较大，或者价格相对较高的抗菌药物； 3、特殊使用级：是指具有以下情形之一的抗菌药物：具有明显或严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；需严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；价格昂贵的抗菌药物。,特殊使用类抗菌药物：,1、第四代头孢：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等2、碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南等3、多肽类及其他抗菌药：万古、去甲万古、替考拉宁、利奈唑胺等4、抗