精神疾病药物治疗三

睡眠生理学,人类睡眠生理于1929年因脑电波的应用才渐渐揭开。正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep，NREMS）和快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep，REMS）二个时相。而非快动眼睡眠又分四阶段，其中第三、四阶段又可合称为慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。,NREMS第一阶段是由清醒进入睡眠的过渡期，之后渐渐进入第二、三阶段，再进入深眠的第四阶段，深眠一段时间后再进入REMS，之后又进入NREMS（1-4阶段），这样周而复始。 NREMS 的深睡状态，随年纪增大而减少。尤其到了五十岁后NREMS 的深睡阶段减少，到了七十岁，几乎消失，但REMS则不变，故较难入睡，所以老年人睡眠障碍也增加了。,梦境多发生在REMS时相中，而夜惊或夜游症常发生在SWS时相内。镇静催眠药可缩短REMS睡眠时相的时间，停药后则可导致该时相反跳性的延长，产生多梦、焦虑等副作用。,常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮卓类：地西泮、氟西泮、三唑仑、 艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）,卓,艹,第一节 苯二氮卓类 60年代用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。,长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮短效类：三唑仑,地西泮（安定）药理作用及用途1、抗焦虑 小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选）无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。作用部位：边缘系统。2、镇静催眠（首选） 特点：作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；对REMS影响小，不导致停药困难；产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括内镜前给药）。,3、抗惊厥、抗癫痫 苯二氮卓类具有抗惊厥作用，地西泮、三唑仑尤为显著，iv给药临床用于破伤风、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地西泮是癫痫持续状态的首选药； 4、中枢性骨骼肌松驰 地西泮有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。,卓,艹,作用机制 主要是通过增强中枢-氨基丁酸（GABA的抑制性作用来实现的。,Cl-,Cl-通道,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,BZ + BZ受体（结合）,GABA+GABAA受体（结合）,Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）,超极化（中枢抑制）,作用机制,BZ类的中枢作用与药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。,GABAA是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。,作用机制,在Cl-通道周围含有5个结合位点：,-氨基丁酸（GABA）、BZ类、巴比妥类（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）,GABAA受体含有14个不同的亚单位,作用机制,GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。,BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。,体内过程 脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。 很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示） 连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。 不良反应 苯二氮 类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。 滥用或长期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。 饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。,艹,卓,苯二氮 类的代谢（*=活性代谢物）S：t1/224小时,艹,卓,常用制剂及特点 地西泮（diazepam,安定） 口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 口服吸收快，入睡迅速，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。 氟西泮（flurazepam，氟安定） 起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积， 主要用于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。 三唑仑（triazolam，三唑安定） 作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性失眠等。,第二节 巴比妥类 属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。 随着苯二氮卓类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。 常用制剂： 苯巴比妥（phenobarbital, Luminal鲁米那） 长、慢效类 异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 中效类 司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 短效、快效类 硫喷妥（thiopental） 超短效，起效快（静脉麻醉药）,卓,艹,作用特点：1、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，抗惊厥麻醉，麻痹死亡）2、明显抑制REMs 停药反跳（困难）3、肝药酶诱导 与其他药物相互作用4、安全范围小 久用可成瘾作用机理： 抑制脑干网状结构上行激活系统 增强中枢GABA功能（延长Cl-通道开放时间 增加Cl-内流） 临床用途 ： 1、抗惊厥；2、抗癫痫（苯巴比妥）； 3、与解热镇痛药合用，增加镇痛效果（ 如去痛片、APC片等）。,第三节 其他类水合氯醛(chloral hydrate) 15分钟起效，维持6-8h 醒后无后遗作用