糖尿病的治疗药物2014

糖尿病的临床药物治疗,叶春玲,糖尿病简介,胰岛素,口服降糖药,新型降糖药,2型糖尿病药物治疗的新进展,认识糖尿病,定义：糖尿病（DM）是一组由遗传和环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖为主要标志，长期可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。,糖尿病的发病率越来越高,2002年全国营养调查（18岁以上人口）,采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准,李立明, 等. 中华流行病学杂志, 2005, 26: 478-484.,我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%,2007年6月2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!,患病率（%）,Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101,中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高,患病率（）,中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.,糖尿病的分型（WHO，1999）,1型糖尿病：胰岛素绝对不足 免疫介导性特发性 2型糖尿病： 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足 特殊类型糖尿病（继发性糖尿病）妊娠糖尿病,糖尿病的诊断标准,IFG：空腹血糖受损（impaired fasting glucose）IGT：糖耐量减低（Impaired Glucose Tolerance）,糖尿病的危害,代谢紊乱症候群三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等,急性并发症：糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染,慢性并发症：糖尿病大血管病变糖尿病微血管病变糖尿病神经病变糖尿病足,糖尿病的治疗,糖尿病的饮食治疗糖尿病的运动治疗糖尿病的药物治疗糖尿病的自我监测糖尿病的宣传教育,降糖药分类,胰岛素促胰岛素分泌剂磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 非磺脲类药物: 瑞格列奈增加胰岛素敏感性双胍类药物: 二甲双胍 胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖新型降糖药GLP-1类似物:利拉鲁肽 DDP-4抑制剂:西他列汀、沙格列汀,胰岛素生理,胰岛素生理作用,促进糖元的合成加速糖的氧化分解促进糖转化为脂肪抑制糖的异生增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，使血糖下降。,胰岛素治疗适应症,1型糖尿病糖尿病急性代谢紊乱合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖药疗效不佳继发性糖尿病,胰岛素-分类,来源分: 动物胰岛素人胰岛素作用时间分: 超短效胰岛素短效胰岛素（RI）中效胰岛素（NPH）长效胰岛素预混胰岛素,正常胰岛素分泌模式,早餐,午餐,晚餐,餐时胰岛素分泌,持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50% 餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1小时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量的10% 20%,符合生理的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放基础加餐时胰岛素,胰岛素水平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,各种胰岛素的药物动力学,超短效胰岛素,Aspart诺和锐 ； Lispro优泌乐起效时间15-20min作用高峰0.5-1.5h持续时间约3-5h吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药,胰岛素给药方法,普通注射器胰岛素笔喷射式注射器吸入胰岛素胰岛素泵,胰岛素使用原则,1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行2.胰岛素用量、用法个体化3.从小剂量开始4.稳步调整剂量5.可与口服降糖药合用,胰岛素不良反应,1)低血糖(用量大、未进食、运动、肝肾功能不全)2)注射部位皮下脂肪增生、硬结3)过敏反应(极少)：皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克4)胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管回收钠5)胰岛素抵抗：在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过200u，且超过48h血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。6)Somogyi现象（低血糖后高血糖）：睡前尿糖(-)晨起尿糖(+)处理：减少胰岛素用量7)黎明现象：睡前尿糖(-)晨起(+)处理：增加胰岛素用量或睡前加长效,口服降糖药,促胰岛素分泌剂磺脲类非磺脲类 双胍类 糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂,促泌剂使用条件,适用于大部分型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定的细胞功能。禁用于型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全影响药物动力学者。,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素促泌剂,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌,磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道 细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化 开放钙离子通道，细胞内钙离子增加 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,磺脲类降糖药,第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲（优降糖） 作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪 作用强度仅次于优降糖 ，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年 糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。第三代：格列美脲 同时能改善胰岛素抵抗,促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲格列美脲,D860格列齐特 那格列奈格列吡脲 米格列奈,B,T,磺脲类使用注意事项,磺脲类药物与磺胺类药物存在交叉过敏现象肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生潜在心血管风险： UGDP（大学组糖尿病计划）前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的 心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量,非磺脲类促泌剂,瑞格列奈和那格列奈促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖 单独使用较少引起低血糖可与其他口服降糖药物联合使用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物,瑞格列奈(诺和龙)药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间为 15min 达峰时间为1h 半衰期约为1h快速吸收、迅速起效、快速代谢,促泌剂不良反应,低血糖是严重不良反应体重增加常见胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐血液系统：多为磺脲类药物，表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少,双胍类二甲双胍,直接作用于糖代谢过程，不经胰岛细胞起作用促进葡萄糖进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖抑制肠道吸收葡萄糖抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生增加靶细胞对胰岛素的敏感性,二甲双胍作用效果,主要降低空腹高血糖为主改善脂质代谢不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关单用不易引起低血糖,临床应用: 肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物,双胍类：二甲双胍,缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症： 肾功能损害,优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重不增加对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS，英国前瞻性糖尿病研究),肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类（TZD)罗格列酮吡格列酮,噻唑烷二酮类：生物效应,加速脂肪细胞分化增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表达减少不增加或轻微增加胰岛素分泌,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,噻唑烷二酮类作用特点,通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（PPAR），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8W）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖,TZD应用注意事项,常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件风险肝、肾功能不全者禁用,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,时间,时间,血糖,饭后急骤的血糖升高,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖吸收障碍的模式,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,阿卡波糖作用特点,不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收可以单独使用，也可以联合其他药物使用不增加体重良好的安全性、耐受性，禁忌症少 无低血糖发生 胃肠道症状随治疗的持续而消失,阿卡波糖注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖,各类降糖药物安全性比较,新型降糖药,GLP-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽DPP-4抑制剂：西他列汀 沙格列汀,GLP-1=胰高糖素样肽 1GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素（a细胞）,肝脏中葡萄糖产生,肌肉、脂肪摄取葡萄糖,胰岛素抵抗,高血糖,肝脏,胰 腺,脂肪,肌肉,肝脏,胰岛素（细胞）,2型糖尿病的病理生理挑战,肝脏葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰岛素抵抗,受损的肠促胰岛素效应,1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应,胃排空率增加,胰岛素和胰淀素分泌减少,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治疗药物Incretin,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素效应,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50 g/400 ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,肠促胰岛激素: GLP-1和GIP,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放,餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对葡萄的摄取,GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*P0.052型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/L,20,15,10,5,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744,30,Ca2+,胰岛素分泌颗粒,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,葡萄糖,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,电压依赖性 Ca2+ 通道,KIR,Vm,胰腺 细胞,葡萄糖激酶Km= 7-9 mM,GLP-1,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康对照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,GLP-1在人体中作用,当摄取食物时。,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,长期影响动物实验证明：促进细胞增殖和维持细胞功能,肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道GLP-1GIP释放,无活性GLP-1GIP,进餐,活性GLP-1 GIP,DPP-4酶抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟,DPP-4酶抑制剂的特性,口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复,1.1%,基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响,非糖尿病对照,H&E 胰岛素（I）胰高血糖素（G） I/G,糖尿病对照,使用西格列汀处理的糖尿病小鼠0.1%,0.4%,空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G）,动物实验研究结果显示使细胞与细胞比例正常增加胰岛素阳性细胞数量增加胰腺内胰岛素含量,James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704,GLP-1类似物利拉鲁肽,2010年1月，FDA获批GLP-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次低血糖风险小轻到中度的体重减轻，一般为13Kg,利拉鲁肽安全性,持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的C细胞增生和恶变但在猴子中未发现上述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常长期持续使用利拉鲁肽安全性未知,DPP-4抑制剂西他列汀,2006年10月FDA批准上市西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量口服制剂、每日一次、给药方便几乎不发生低血糖不会引起体重增加,DPP-4抑制剂安全性,一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为80)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为3组：西他列汀100 mg组、200 mg组，每日1次，安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受性良好，基本无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体重没有增加，发生几率2。不过，存在与安慰剂组有显著差别的一些特殊的不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但反应程度均为轻到中度，亦为自限性。DPP-4的作用底物较多，DPP-4不仅有调节血糖的作用，而且在内分泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑DPP-4对于血糖调节的作用，是否会影响DDP-4其他重要作用的发挥，长期应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。,2型糖尿病干预策略新观念,“早期” “强化”治疗,诊 断,生活方式干预+二甲双胍,HbA1c7,+基础胰岛素,+磺脲类,+TZDs,HbA1c7,HbA1c7,HbA1c7,胰岛