再议靶向治疗的不良反应

P-TAR-2015.03-004 Valid Until 2017.03,本幻灯仅代表个人观点，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。,再议靶向治疗的不良反应李晓玲教授辽宁省肿瘤医院2015-10-17,精准治疗的时代：获益人群的选择,三代 EGFR-TKI,晚期NSCLCEGFR突变测序法exon19/211st/2nd线,吉非替尼250mg qd,厄洛替尼150mg qd,主要目的：PFS次要目的：ORR、PPS、OS,CTONG0901研究设计,2009年7月2014年7月每组需要127例，总样本量为254例,前瞻性 CTONG0901 研究显示， 突变二线亚组人群特罗凯PFS显著长于吉非替尼,2015 突变二线亚组人群,风险比（95% CI）：0.54（0.28-0.79）,风险比（95% CI）：0.67（0.43-1.07）,Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015.,优选药物时除疗效外尚需要考虑药物不良反应,EGFR-TKI 主要不良反应,2015Pooled Safety Analysis 对来自21篇II期或III期前瞻性临床试验试验、共1468例EGFR突变晚期NSCLC患者数据，根据EGFR-TKI类型对严重（ 3级）毒副作用进行的一项汇总分析,纳入标准：发表于2004-2014年期间进行的II期或III期临床试验前瞻性评估了吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼对EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效包括不良事件在内，提供了足够的安全性数据,排除标准：评估EGFR TKI与放疗或试验药物联合治疗的研究病例报告、通讯、社论、综述会议记要,Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.,3级不良事件发生率：吉非替尼肝毒性高，阿法替尼皮疹和腹泻发生率高,Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.,P0.0001,P=0.037,P=0.0008,P=0.003,P0.0001,三种TKI治疗EGFR突变NSCLC患者3级间质性肺病发生率无显著差异,3级肝毒性发生率（%）,3级腹泻发生率（%）,3级皮疹发生率（%）,3级间质性肺病发生率（%）,P=0.1,P=1.0,P=0.06,阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者3级腹泻发生率显著高于另两种TKI,阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者3级皮疹发生率显著高于另两种TKI,吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC患者3级肝毒性发生率显著高于另两种TKI,仅供内部使用,EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理,EGFR TKI ILD毒副反应和相应处理,EGFR TKI 皮疹反应和相应处理,一项回顾性研究提示：吉非替尼肝损伤多见，厄洛替尼皮疹多见,P=0.003,P=0.003,Tomohiro Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.,对318例分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的一项回顾性研究,Gemma A et al. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1590.盐酸厄洛替尼片说明书 2013.Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 16161622.吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148-151.Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8.Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.,1,34055,厄洛替尼3级肝毒性发生率在0.19%-1.8%范围内，吉非替尼3级肝毒性发生率在9.4%-27.6%范围内,多项临床研究显示：,AST: 谷草转氨酶；ALT: 谷丙转氨酶，ALT作为肝细胞损伤标志，比AST有更好的肝脏特异性，是导致严重药物性肝损伤的一个敏感信号,P=0.031,P0.001,Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting.,2014 ASCO报道的WJOG 5108L：首个随机期TKI头对头研究 安全性数据提示：吉非替尼3级AST、ALT升高均高于特罗凯,2015Pooled 分析：吉非替尼治疗患者的肝毒性发生率高于厄洛替尼,Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.,发生率（%）,P值未显示,P0.0001,药物药代动力学差异可能影响肝毒性的产生，长期使用可能增加肝毒性发生风险,5.4%,48.5%,27%,18%,5.59,发生风险升高459%,0.0,7.4,54.6,403.4,吉非替尼,0.1,1.0,厄洛替尼,0.66,M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.,优势比,2015Meta分析：吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼,吉非替尼治疗的肝毒性明显高于特罗凯,回顾性1,不同研究之间3-8,头对头研究2,Pooled9,Meta10,吉非替尼肝损发生率显著高于特罗凯,3级AST、ALT升高：特罗凯组为2.2%、3.3%，吉非替尼组为6.1%、13%,3级肝毒性发生率：特罗凯为0.19%-1.8%，吉非替尼为9.4%-27.6%,吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和对照组相比增加发生风险明显高于特罗凯,吉非替尼治疗患者的3级肝毒性18%发生率高于特罗凯5.4%,Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting.Gemma A et al. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1590.盐酸特罗凯片说明书 2013.Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 16161622.,吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148-151.Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8.Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.,不同TKI之间肝脏毒性存在差异,Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.,吉非替尼肝毒性高于特罗凯的原因?,吉非替尼更依赖于CYP2D6和CYP3A5的代谢,Jing Li, et al.,Clin Cancer Res 2007;13(12):3731-7.,对人类CYP3A4,CYP3A5,CYP2D6,CYP1A1,CYP1A2和CYP1B1等进行的一项体外研究，旨在检测吉非替尼和特罗凯 替尼经细胞色素P450（CYP）酶代谢的药代动力学、比较它们对CYP3A的影响以更好地理解药代动力学变化机制及其临床作用,吉非替尼经CYP2D6、CYP3A5代谢的最大清除率分别较特罗凯 高8倍和2倍,备注：根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poor metabolizer, PM）和非弱代谢者（non-poor metabolizer, non-PM）对2011-2012年间66例接受EGFR-TKI（其中21例患者先后接受吉非替尼和特罗凯）治疗，且治疗前留存有血液样品可进行SNP分析的患者进行的一项分析性研究1,E. Sugiyama et al. , ESMO Poster 2014;1272P.Jing Li et al. , Clin Cancer Res 2007;13:3731-3737.,CYP2D6和CYP3A5的代谢酶出现弱代谢型（PM型）介导了吉非替尼的肝毒性,CYP2D6 PM型,CYP3A5 PM型,仅供内部使用,代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNP）可能和EGFR-TKI所诱导的肝毒性有关,CYP2D6、CYP3A5 PM为使用吉非替尼导致严重肝毒性的独立预测因子,E. Sugiyama et al., Lung Cancer xxx 2015；1-7（Epub ahead of print）.,n = 60,对来自日本的60例接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，对多种代谢酶单核苷酸多态性（SNP）进行的一项回顾性整合分析，旨在阐明吉非替尼诱导的严重肝毒性与代谢酶中SNP间可能的相关性,P=0.0069,P=0.04,583%,1349%,Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.,在亚裔人群CYP2D6 nonfunctional alleles 比率高,亚裔人群CYP2D6弱代谢型（PM型）等位基因更高,吉非替尼治疗亚裔EGFR突变NSCLC患者3级肝毒性发生率显著高于非亚裔,EGFR TKI 的肝毒性监测及治疗策略,肝毒性管理,必须根据肝毒性的严重程度及其对患者造成的影响，对每位患者进行个体化管理1,管理原则,监测方案,必须严密监测肝毒性2启用TKI治疗前进行监测1，治疗2周后监测肝毒性，每月一次，持续数月3存在肝功能异常的患者应加强监测（必要时一周一次）2,Yohann Loriot et al. , Nature Clinical Practice Oncology 2008;5(5):268-278.Shah RR et al. , Drug Saf 2013;36(7):491-503.Ho et al. , Journal of Clinical Onocology 2005;23(33):8531-8536.,Zhou Y,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825-829.,肿瘤患者综合治疗过程需要使用不少引起肝损的药物，EGFR TKI的选择需考虑药物带来的肝脏负担,一项回顾分析19942011年我国药物肝损发病的综述显示：最常引起药物性肝损的药物以抗结核药（31.3%）、中药（18.6%）、抗生素（9.7%）、非甾体类抗炎药（7.6%）、抗肿瘤药物、抗精神病药为主其中抗肿瘤药物占4.7%，居第5位,Teo YL et al. , Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;15:1-12.陈东风等.中华肝脏病杂志 2012;20(3):170-172.,EGFR TKI 所致肝毒性的治疗策略,Tomohiro Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.,文献报道：EGFR TKI 换药后肝脏损伤有所下降,吉非替尼改为特罗凯服用后肝毒性有所下降,吉非替尼导致肝毒性原因：可能和细胞色素CYP2D6的多态性有关可能和吉非替尼对药物淋巴细胞刺激试验有过敏性反应有关,特罗凯对比吉非替尼的肝脏安全性差异明显,n=19,对来自日本的60例接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，对多种代谢酶单核苷酸多态性（SNP）进行的一项回顾性整合分析，旨在阐明吉非替尼诱导的严重肝毒性与代谢酶中SNP间可能的相关性,E. Sugiyama et al., Lung Cancer xxx 2015；1-7（Epub ahead of print）.,服用吉非替尼出现肝损，接受保肝治疗恢复后， 继续使用吉非替尼治疗，有超过一半的患者再次罹患严重肝损伤 ；而换用特罗凯则未再次出现肝损,ALT（mg/dL）,600,500,400,300,200,100,0,吉非替尼,特罗凯,ALT: 谷丙转氨酶,吉非替尼,特罗凯,600,500,400,300,200,100,0,AST（mg/dL）,AST: 谷草转氨酶,对2007-2010年间8例因吉非替尼肝毒性转换为特罗凯治疗的NSCLC患者进行的一项回顾性研究,服用吉非替尼出现严重肝损后立即转换为特罗凯，肝损伤明显减轻,Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.,特罗凯对比吉非替尼的肝脏安全性差异明显,小 结,EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理,EGFR TKI ILD毒副反应和相应处理,EGFR TKI 皮疹反应和相应处理,2014 Meta 厄洛替尼与吉非替尼治疗晚期NSCLC患者间质性肺的风险：一项临床试验的系统性回顾和荟萃分析,研究背景,ILD事件在晚期NSCLC患者中所受的关注度相对较低，但值得重视的是：在治疗过程中出现ILD事件的患者，其预后较差且死亡风险增加II期研究显示：吉非替尼治疗患者中ILD发生率达10%一项大型IV期研究报道的厄洛替尼ILD发生率1%目前尚无任何随机对照临床试验对吉非替尼或厄洛替尼与ILD之间的相关性进行过探讨,Zhe Liu et al., Lung Cancer 83 (2014) 231 239.,与厄洛替尼不同，吉非替尼组ILD事件显著高于对照组,P=0.014,P=0.198,对照组为化疗或安慰剂组,Zhe Liu et al., Lung Cancer 83 (2014) 231 239.,2015年EGFR TKI 导致ILD发生率 Meta分析,研究介绍：对共纳入15561例晚期NSCLC患者的24项前瞻性、随机、对照III期临床 试验进行的一项Meta分析研究目的：旨在确定与EGFR TKI相关的ILD的总体发生率及其风险,WX Qi et al., Journal of chemotherapy 2015; 27(1): 40-51.,纳入标准：在晚期NSCLC患者中进行的前瞻性III期临床试验受试者接受EGFR TKI单药或联合治疗可获得关于ILD事件、发生率及样本量的相关数据,排除标准：报道肺实质或肺组织炎症、急性呼吸功能衰竭等其他肺部相关事件的临床研究,2015年Meta分析：EGFR TKI药物中，吉非替尼相关ILD发生率最高,WX Qi et al., Journal of chemotherapy 2015; 27(1): 40-51.,P值未显示,2015年 Meta分析：与特罗凯不同，吉非替尼治疗显著增加所有ILD的发生风险,P=0.42,WX Qi et al., Journal of chemotherapy 2015; 27(1): 40-51.,（n=1960）,（n=1939）,（n=4988）,（n=3666）,41%,76%,2015年Meta分析：特罗凯治疗NSCLC患者ILD发生风险显著低于吉非替尼,WX Qi et al., Journal of chemotherapy 2015; 27(1): 40-51.,仅供内部使用,吉非替尼和特罗凯在亚裔人群中的所有等级ILD发生率有统计学差异,2015 Meta 分析2：比较吉非替尼和厄洛替尼治疗转移性NSCLC的疗效和毒副作用,M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.,1.13,2.20,0.0,0.1,7.4,54.6,1.0,发生风险升高13%,403.4,发生风险升高120%,厄洛替尼,吉非替尼,M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.,优势比,2015Meta分析2：吉非替尼治疗的3-4级ILD和对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼,药物诱发的ILD的治疗目标及策略,Martin S et al., The Open Respiratory Medicine Journal 2012； 6：63-74.,主要治疗目标：抑制炎性反应并预防纤维组织沉积,第一步,第二步,治疗策略,停用致病药物（如：EGFR-TKI）支持治疗吸氧,如果致病药物（如：EGFR-TKI）引起严重ILD，或者尽管停用了药物但仍出现ILD进展停用致病药物（如：EGFR-TKI）后使用糖皮质激素进行经验性治疗在出现肺纤维化等情况下，糖皮质激素治疗无效,仅供内部使用,EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理,EGFR TKI ILD毒副反应和相应处理,EGFR TKI 皮疹反应和相应处理,* 研究者现场采访笔录这研究在突变检测尚未开展的背景下开展75% 为高加索人， 76% 是吸烟/既往吸烟者研究终点：皮疹的总体发生率、皮疹严重度，皮疹相关生存,Barbara L. Melosky et al. , 2014 ASCO Abs. 8013.,R,2014 ASCO：泛加拿大EGFR TKI