心脏康复药物治疗之他汀血脂领域的最新进展

心脏康复药物治疗之他汀-血脂领域的最新进展,郑州大学附属郑州中心医院赵智琛,冠脉手术及心脏康复仿佛为患者开通了一条高速公路，公路是否可以保持长期的畅通和正常运行，公路养护的作用十分重要。 药物治疗就是对血管和心脏的养护的重要方法，在长期心脏康复中显得尤为关键。,2014 中国胆固醇教育计划 (CCEP) 血脂异常防治专家建议,中华心血管杂志2014年8月第42卷第8期,国内外防治血脂异常指南,中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35(5):390-410.Stone NJ et al. ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline 2013.,2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议,LDL在ASCVD发生的病理生理机制中起核心作用，大量的随机临床研究证实降低LDL-C可显著减少ASCVD事件风险在降脂治疗过程中LDL-C是主要干预靶点降脂治疗应首选他汀类药物,中华心血管杂志2014年8月第42卷第8期,ASCVD一级预防与二级预防降胆固醇治疗的目标值,注：ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病包括冠心病、缺血性卒中、外周动脉粥样硬化疾病LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇其他危险因素包括：年龄(男45岁, 女55岁), 吸烟, HDL-C1.04mmol/L, 体质指数28kg/m2, 早发缺血性心血管病家族史,中华心血管杂志2014年8月第42卷第8期,专家建议，ASCVD患者若经他汀累药物治疗后患者LDL-C不能达到此目标值，可将基线LDL-C水平降低50%作为替代目标。,不同他汀胆固醇降幅所需他汀类药物及其剂量,注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；数据摘自美国食品药品监督管理局（FDA）网站,/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.中华心血管杂志2014年8月第42卷第8期,他汀类药物治疗的剂量强度,注：LDL-C低密度脂蛋白胆固醇；数据摘自美国脂质学会网站（NLA），临床实验中他汀类药物的疗效存在个体差异，且在临床实践中也因人而异；LDL-C降低值为近似平均值；除非患者无法耐受，否责首选中等强度或高强度他汀类药物治疗；2013ACC/AHA血脂指南推荐的高强度他汀的剂量为：阿托伐他汀（40）80mg，瑞舒伐他汀20（40）mg,中华心血管杂志2014年8月第42卷第8期,总结,LDL是导致ASCVD发生的基本原因，降脂治疗LDL-C是主要干预靶点血脂异常合并ASCVD等高危患者应降低LDL-C80岁)患者，女性多见体型瘦小虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)多种药物合用特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动合用特殊药物或饮食(如酗酒)他汀主要均经过肝脏CYP-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提高他汀血药浓度，增加肌病发生的风险其他,中华心血管杂志2014年11月第42卷第11期,肾脏安全性要点 (1),他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影响,有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全他汀在慢性肾病中的应用他汀对慢性肾病患者的肾功能无不良影响，他汀在慢性肾病人群中使用是安全的，且不同种类他汀在慢性肾病患者肾功能的影响方面无差异,中华心血管杂志2014年11月第42卷第11期,肾脏安全性要点 (2),他汀引起的尿蛋白为一种类效应，且无证据证实二者存在因果关系,他汀与蛋白尿 美国脂质协会肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系他汀引起的尿蛋白应是一种类效应,*：可定中国注册的最大剂量为20mg,中华心血管杂志2014年11月第42卷第11期,其它他汀安全性,新发糖尿病 阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀均显示有新发糖尿病风险，此现象是他汀类效应； 他汀对心血管的总体益处与新发糖尿病风险之比是9：1； 他汀类对心血管的保护作用远大于新发糖尿病风险。他汀与认知功能 美国FDA和中国CFDA均要求他汀类说明书进行修改，注明其在失忆和意识模糊方面的不良反应。 这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后通常会消失。,中华心血管杂志2014年11月第42卷第11期,2014 ESC/EACTS 心肌血运重建指南,Windecker S, et al. Eur Heart J 2014 Aug 29.,心肌血运重建后长期药物治疗推荐,Windecker S, et al. Eur Heart J 2014 Aug 29.,IMPROVE-IT 研究,Cannon CP et al, 2014. Session: LBCT.02 - Anti-Lipid Therapy and Prevention of CAD. 10:45-12.13; North Hall B; AHA, Chicago, 2014,研究目的,IMPROVE-IT首个比较依折麦布-辛伐他汀 vs 辛伐他汀临床有效性的大型临床研究：依折麦布（非他汀类药物）降低LDL-C能否降低心血管事件风险？低于指南标准的LDL-C能否带来额外获益？（预计平均LDL-C 50 vs 65 mg/dL）依折麦布的安全性评价,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,研究设计,ACS后稳定患者（10天内）LDL-C 50-125 mg/dL （或50-100 mg/dL如已接受降脂治疗）,N=18,144,标准治疗 + 干预治疗,辛伐他汀40mg,依折麦布 / 辛伐他汀10 / 40mg,从随机化后30天开始，每4个月回访一次,如LDL-C 79 mg/dl，辛伐他汀加量至80mg（依据2011年FDA说明书调整）,最少2.5年随访（至少5250例事件）,90% power, 检测9%的差别,主要终点： 心血管事件引起的死亡，心梗，因不稳定心绞痛再次入院，冠脉血运重建（随机30天后）或卒中。,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,研究结果,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,LDL-C及其他血脂参数变化,高CV风险患者数,辛伐他汀,依折麦布/辛伐他汀,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,主要终点-ITT,事件发生率 %,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,IMPROVE-IT vs CTT：比较依折麦布 vs 他汀的获益,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,IMPROVE IT研究提示,再次证实，强化降LDL-C在减少心血管事件中的重要地位，ACS患者LDL-C降脂治疗目标70mg/dL以下仍能带来更多获益；各大指南推荐高强度他汀为ACS患者一线治疗，RSV为指南推荐的强效他汀，而辛伐他汀非强效他汀，依折麦布必须在他汀不达标耐受时加用；NNT高达50，中等强度他汀/EZ未能给ACS患者带来高性价比临床获益。,*MI Genetic Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014,2014 血脂治疗领域最新进展,Osler研究：PCSK9抑制剂对于LDL-C的影响,ACC2015 Presentation Slides OSLER,Osler研究： PCSK9抑制剂对于心血管事件的影响,ACC2015 Presentation Slides OSLER,无论何种调脂机制，获益仍归于降LDL-C,ACC2015 Presentation Slides OSLERACC2015 Presentation Slides IMPROVE ITN Engl J Med 2008;359:2195207.Hsia J, et al. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 166675,指南推荐核心：强化降脂,2013年AHA/ACC指南,临床ASCVD（包括动脉粥样硬化源性卒中、TIA等）患者应接受可降低LDL-C下降50%的高强度他汀治疗,2014年ESC血运重建指南,中重度CKD患者：应考虑使用短期、高剂量他汀治疗,2014年NLA指南,极高危人群（ASCVD，1/2型糖尿病伴2个其他主要ASCVD危险因素或已发生靶器官损害）： LDL-C 目标值应50%,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,粗体：他汀或剂量是基于本指南入选RCTs评估的。这些