核苷酸类药物经治慢性乙型肝炎的治疗策略2015

张大志,重庆市肝病治疗研究中心重庆医科大学病毒性肝炎研究所重庆医科大学附属第二医院感染病科,2015APASL慢性乙型肝炎治疗目标和终点,在全球消除HBV感染：通过接种疫苗、药物治疗和阻断传播A1阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，从而提高生活质量，延长生存期A1理想终点：停药后持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换A1满意终点：HBeAg阳性：停药后持久的病毒学应答与HBeAg血清学转换 HBeAg阴性：停药后持久的病毒学应答A1 可接受的治疗终点：保持HBV DNA 低于检测值下限A1,:8088/pc/detail/13722.,临床越接近“治愈”，远期预后越好，患者疾病负担越小,基本终点HBV DNA抑制,满意终点从HBeAg到抗HBe的血清学转换,HBeAg减少,HBsAg消失,理想终点,抗-HBs阳性,治愈？！,肝硬化 肝细胞肝癌 存活 生活质量 ,慢性乙肝患者追求“治愈”之路,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561.,CHB初治患者的抗病毒治疗,慢性乙型肝炎治疗的长期目标： 持续改善患者的生活质量、预防疾病进展和延长存活率,干扰素强效、低耐药核苷（酸）类似物,相关概念及界定,初治与经治： 初治是指从未接受或未接受过超过3个月以上的正规抗病毒药物治疗； 经治是指接受过超过3个月以上的正规抗病毒药物治疗，包括已经停药或仍在治疗。,相关概念及界定,复发（Relapse） 接受抗病毒治疗的慢乙肝患者停药后： 达到了治疗结束时的应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳转，ALT或AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高,核苷（酸）类似物经治患者,低基因屏障核苷类似物治疗患者 -如何降低耐药发生率阿德福韦酯疗效欠佳患者核苷（酸）类似物耐药患者的挽救治疗停药后复发患者的再治疗核苷（酸）类似物治疗后发生HBeAg消失/血清学转换后的处理,核苷（酸）类似物经治患者,低基因屏障核苷类似物治疗患者 -如何降低耐药发生率阿德福韦酯疗效欠佳患者核苷（酸）类似物耐药患者的挽救治疗停药后复发患者的再治疗核苷（酸）类似物治疗后发生HBeAg消失/血清学转换后的处理,核苷（酸）类似物治疗遇困扰,1.张鸿飞,等.2012.25(6):339-342; 2.EASL. J Hepatol 2012;57:16785；3.Lok AS, et al. J Hepatol 2009;50:6612;4.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:53161;5.中华医学会肝病学分会.中国病原生物学杂志 2011;6:7-77；6.姚光弼,等.肝脏,2007；7.Mao YM, et al. APASL 2009;8.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009;9.Jia JD, et al. J Hepatology.2007;10.Heathcote EJ,et al.Gastroenterology.2010.;11, Reijnders J et al. Gastroenterology 2010;12. Trpo C,et al.Lancet 2014;13.Wong ,et al. Semin Liver Dis.2013.,NUC治疗1年后，继续治疗新增HBeAg转换率低,LAM =拉米夫定, ADV=阿德福韦，ETV =恩替卡韦, TDF =替诺福韦, LDT = 替比夫定*GLOBE的2年研究结果,1.姚光弼,等.肝脏,2007;2.Minde Z et al.Liver Int 2012;.3.姚光弼,等.中华肝脏病杂志.2009;4.Lai Cl,et al. N Eng J Med.2007;5.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009.,HBeAg血清学转换率(%),15.1,15,21,0,20,40,60,80,30.0,100,LAM1,ADV2,ETV3,LDT4,5*,9,8,18,0,20,40,60,80,23,100,HBeAg血清学转换率(%),6%,7%,3%,7%,继续治疗1年新增HBeAg血清学转换率10%,治疗1年,治疗2年,NA治疗,HBV DNA,免疫负调控,免疫功能短暂恢复PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGF,CD8,核苷（酸）类似物作用靶点单一，通过对HBV DNA的抑制实现对免疫负调节的改善，使免疫功能短暂恢复,停药,治疗期间,HBsAg,免疫功能短暂恢复NA治疗无法实现对宿主免疫的持续改善,NA治疗难以获得免疫控制停药后易复发,核苷经治慢性乙型肝炎专家组.中华肝脏病杂志.2013;21(7):494-497.,思考哪些NA经治患者是Peg-IFN治疗优势人群？NA经治患者接受Peg-IFN治疗的方案： 联合VS 换药？NA经治患者Peg-IFN RGT治疗策略？ ,上海二军大研究研究设计,研究背景：NA治疗HBeAg血清学转换率低，患者长期治疗可能发生疾病进展，且有耐药风险，无法安全停药。研究目的：探讨NA长期经治患者，获得病毒学应答后序贯PEG-IFN治疗能否获得更高的HBeAg血清学转换率。,Yu J, et al. 2014 EASL P1071.,A：PEG-IFN (n=21),B：NA (n=40),0w,48w,61例NA长期经治患者，HBVDNA 500 拷贝/ml, HBeAg 50 S/CO 或 HBeAg清除但HBeAb()。,前瞻性、随机对照研究,随机分组 1:2,PEG-IFN联合治疗可显著提高HBeAg血清学转换率，并降低HBsAg,Yu J, et al. 2014 EASL P1071.,P 0.0001,P = 0.1003,48周时HBsAg水平与基线值具有相关性 (r = 0.7865, P = 0.0001).,患者比例（%）,2组患者基线指标无显著性差异,既往NA长期经治患者，获得病毒学应答和低水平HBeAg(50 S/CO)，序贯PEG-IFN治疗能达到高比例的HBeAg血清学转换率。,患者比例（%）,Li G. et al. EASL 2014,Abstract: O117,华山医院研究：NA经治未实现HBeAg清除或血清学转换者加用PEG-IFN治疗应答率较高,Peg-IFN + NA,CHB, NA治疗2年以上*,n=192,0,48,研究时间(周),72,n=83,NA,n=109,随访,随访,* 未实现HBeAg清除或血清学转换,研究设计,23/83,50/83,15/109,15/109,回顾性研究旨在评估在NA经治的患者中序贯联合PEG-IFN的疗效,换用PEG-IFN方案,实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除1,2,3 通过有限疗程获得停药后持久应答(持久免疫控制 )2,缩短治疗时间安全停药,换用治疗,1.Ning Q et al, AASLD 2012.2.Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871.,3.Yu J,et al.EASL 2014.,随机、多中心、开放性研究主要终点：治疗末（48周）HBeAg血清学转换次要终点：48周HBsAg清除,OSST研究：NA治疗部分血清学应答患者序贯Peg-IFN治疗HBsAg清除率较高,换用 Peg-IFN，48周(n=100),ETV 0.5 mg QD，48周(n=100),ETV 0.5 mg QD 8周,ETV 0.5 mg QD(N=200), 936个月,HBV DNA 103 copies/mLHBeAg 100 PEIU/mL,QD =每日一次,随访48周,Ning Q et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al, Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871.,OSST研究,停药后48周，Peg-IFN 序贯治疗组HBeAg血清学转换率持续增加,62例患者完成48周Peg-IFN -2a治疗，并接受48周随访,17例治疗未应答者在停药后HBeAg血清学转换,HBeAg血清学转换 (%),20,0,EOT,17.7,停药后48周,38.7,11/62 24/62,30,10,15.5,6.0,p=0.0314,HBeAg血清学转换 (%),20,0,30,10,Peg-IFN -2a,恩替卡韦,n=97,n=100,48周末应答,停药后48周应答,Ning Q et al, AASLD 2012 Oral presentaion;Han M et al, Ning Q. et al. APASL 2013.Abstract 1871.,HBsAg清除率：,Ning Q, et al. Hepatology 2012, 56 suppl 1:216A,换用聚乙二醇干扰素-2a组明显优于继续使用恩替卡韦组治疗48周,200例接受恩替卡韦治疗936个月的HBeAg阳性患者，随机分为2组，分别换用药聚乙二醇干扰素-2a 180ug/周或继续使用恩替卡韦治疗48周,Peg-IFN-2a：聚乙二醇干扰素-2a ETV:恩替卡韦,Peng Hu, , Hong Ren. AASLD 2014.,随机、多中心、开放性研究纳入接受NUC治疗1-3年，获得部分应答的CHB患者HBV DNA200IU/ml和HBeAg清除受试者随机（1：1）转换使用Peg-IFN48周或96周治疗，治疗结束后随访48周主要终点为48周HBsAg清除,New Switch 研究设计,0 12 48 96 142,周,Peg-IFN 序贯治疗48周应答率高,80,48周应答,NEW SWITCH研究,Peng Hu, , Hong Ren. AASLD 2014.,HBsAg 转阴,HBsAg 转换,患者比例(%),上海华山医院研究：对HBsAg清除的预测,Li GJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 4. pii: AAC.00249-15.,各项指标对HBsAg清除的预测价值,NA经治HBV DNA检测不到及HBeAg清除者如HBsAg定量1500IU/ml换用Peg-IFNHBsAg清除达25%,48周应答率 (%),Peg-IFN 组基线HBeAg清除且HBsAg1500IU/ml的患者应答(n=16),Ning Q et al, AASLD 2012.Abstract 0216.,基线HBsAg水平可预测48周HBsAg清除,48周HBsAg清除的患者比例 (%),基线HBsAg定量（IU/ml）,P0.0001,41/124,6/147,24周HBsAg定量水平可预测48周HBsAg清除,48周HBsAg清除的患者比例 (%),24周HBsAg定量（IU/ml）,P0.0001,46/95,1/176,核苷（酸）类似物经治患者,核苷（酸）类似物治