HBV相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理解读上

HBV相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理（上）,科技部十二五重大专项联合课题组专家,内容,背景流行病学自然史临床诊断和评估HBV相关肝硬化的抗病毒治疗患者随访、监测及管理未来研究方向推荐意见,起草背景,1,各国指南都明确了抗病毒治疗对HBV相关肝硬化的重要价值,指南对诊疗细则的阐述尚无法满足实际需求国内诊疗现状,循征医学证据分级水平及依据,流行病学,慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为8%-20%,包括684例 CHB患者的前瞻研究显示，肝硬化的年发病率约为2.1%，持续HBeAg血清阳性者更高，达到3.5%,Liaw YF et al; Hepatol Int, 2008, 2 (3): 263-283.,肝硬化发生主要危险因素：持续高病毒载量,3582例台湾未治HBV感染者前瞻队列研究 HBV载量 2.5105106 copies/mL = 5.6106 copies/mL = 6.5,1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86.,持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生，但HBV基因型与疾病进展的关系尚需证实,肝硬化发生的其他危险因素,年龄45岁,肝硬化累积发生率,年龄45岁,年龄45岁,男性,女性,糖尿病,无糖尿病,随访（年）,随访（年）,随访（年）,年龄,性别,糖尿病,1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-6932.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.,HBV相关肝硬化自然史,Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50.,代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。,死亡原因包括：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。,9,临床诊断和评估,HBV相关肝硬化的临床诊断,建立HBV相关肝硬化临床诊断的必要条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。其他常见肝硬化病因如HCV感染、酒精、药物等需通过病史或相应检查加以明确或排除,完整的诊断包括： 病因学、代偿/失代偿状态和并发症情况,临床诊断：存在肝硬化的证据,11,诊断时需综合考虑临床表现、实验室检查、影像学、组织病理学等诸多依据肝组织活检是肝硬化组织病理学诊断的金标准代偿期肝硬化的诊断需肝组织活检才能确诊非创诊断技术如肝脏硬度测定可避免部分患者肝组织活检，中国人群中如检测值高于14.1 kPa，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意其他因素对检测值的影响,Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.肝脏硬度评估小组. 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见J. 中华肝脏病杂志, 2013, 21 (6): 420-424.,诊断方法比较,12,临床诊断：存在HBV感染的证据,HBsAg阳性史超过6个月且目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，包括CHB慢性HBV携带者/慢性非活动性HBsAg携带者隐匿性CHB,中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,临床评估,建立临床诊断时的最初评估和治疗随访阶段的后续评估全面的评估至少应包括：病毒复制状况肝脏功能及其代偿能力并发症HCC筛查,临床评估：病毒复制状况,初始治疗后应每1-3个月检测一次，以后每3-6个月一次定期检测HBV DNA。血清学指标可适时检测，但不必过于频繁。,美国瑞士德国德国,临床评估：肝脏功能及其代偿能力,肝脏生化学指标ICG试验Child-Pugh分级MELD模型：评估各种肝硬化近3月的死亡风险 R=3.8ln胆红素(mg/dL)+11.2ln(INR)+9.6ln肌酐(mg/dL)+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1),Child-Pugh A、B、C级肝硬化患者的1年生存率分别为100%、80%和45%,临床评估：CTP评分系统,代偿期一般属CTP分级A级轻度乏力、纳差、腹胀ALT 、AST可异常有门静脉高压表现：脾亢及轻度EV无EGV破裂出血、无腹水、无肝性脑病等失代偿期一般属CTP分级B、C级EGVB、肝性脑病、腹水Alb小于35g/L,Bil大于35umol/L,ALT AST升高，PTA小于60生存率 1年 2年 围手术期死亡率A级：15-20年 100% 85% 10%B级：4-14年 80% 60% 30%C级：1-3年 45% 35% 80%,临床评估：MELD评分系统,用于预计终末期肝病患者在等待肝移植过程中的3月死亡率，现已被UNOS用作肝脏分配的量化指标MELD积分范围从6（较轻）到40（极差）评分在6-40分范围对应于90%-7%的3个月生存率MELD指数大于12就应被列入肝移植名单，MELD积分越高，手术紧迫性愈高，愈应提前,临床评估：并发症,1、2、3、4、5期1年死亡率分别为60%,Arvaniti V, et al. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256,临床评估：HCC筛查,HBV感染和肝硬化均为HCC发生的高危因素，因此，HBV相关肝硬化患者即使检测不出HBV DNA，亦应筛查HCC。可采用AFP和肝脏超声进行常规筛查对年龄35岁的男性、有HBV和（或）HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6个月进行一次筛查。对AFP400 g/L而超声未发现肝脏占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因素后，应行CT和（或）MRI等检查。如AFP升高未达诊断水平，还应密切监测AFP的动态变化，并将超声筛查间隔缩短至1-2个月，必要时CT和（或）MRI检查；如高度怀疑HCC，可考虑DSA肝动脉碘油造影,21,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗,22,治疗目标,各国指南,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,治疗目标,总体治疗目标总体治疗目标是通过长期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高患者生活质量，延长生存期。代偿期肝硬化的首要目标阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生失代偿性肝硬化的首要目标维护或改善残存的肝脏功能，延缓或减少肝硬化并发症和HCC的发生以及对肝移植的需求,25,治疗指征,抗病毒治疗减少早期肝硬化患者疾病进展,26,疾病进展发生率（）,月,疾病进展发生率（）,月,安慰剂17.7%,NUCs7.8%,P = 0.001,Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31.,疾病进展定义为：失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管静脉曲张、肝病引起的死亡。,下降55.6%,越早抗病毒治疗死亡风险越低,27,基线（月）,HBV相关肝硬化患者应尽早接受抗病毒治疗,J Clin Gastroenterol 2011;45:818823,抗病毒治疗显著减少代偿期患者并发症,核苷(酸)类抗病毒治疗患者的远期并发症发生率为8.5%（63/745），显著低于未治疗者的26.9% （125/465）,Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72,*长期并发症定义为：CHB引起的致死、HCC、或失代偿期肝硬化。,代偿期肝硬化抗病毒治疗指征,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,决定是否开始治疗的唯一因素是HBV DNA水平,抗病毒治疗显著降低CTP及MELD评分,ETV与ADV治疗慢性乙肝肝硬化失代偿患者疗效（048研究）96周结果,Child-Turcotte-Pugh评分改善2 分患者比例,MELD评分改善,Liaw, et al. Poster 266 2010 APASLLiaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558,抗病毒治疗显著改善失代偿患者的肝脏功能,ETV治疗失代偿肝硬化患者韩国数据1,1. Shim, et al. Journal of Hepatology 2010;52:176182,长期抗病毒治疗提高失代偿患者生存率,a-抗病毒治疗6月b-未抗病毒治疗组c- 抗病毒治疗6月,P=0.003(a vs b) P=0.813 (b vs c) P=0.01 (a vs c),1.Kausik Das, Liver International 201