胰岛素及降血糖药

第28章胰岛素及降血糖药Insulin and oral hypoglycemic drugs,糖尿病,糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状的代谢内分泌疾病,型糖尿病 IDDM,其他特殊类型糖尿病,型糖尿病NIDDM,胰岛素依赖型， IDDM,非胰岛素依赖型， NIDDM,妊娠期糖尿病,由A和B两条链（2个二硫键连接）小分子的酸性蛋白。,一、体内过程 PO.因易被消化酶所破坏，因此所有胰岛素制剂都必须注射用药，皮下吸收快。 主要是肝肾灭活。 作用快而维持时间短，用碱性蛋白使其等电点接近体液pH，降低溶解度，加锌使其稳定，并使作用延长。 短效：正规胰岛素（静注、皮下） 中效：珠蛋白锌胰岛素、低精蛋白锌胰岛素（混悬剂、皮下） 长效：精蛋白锌胰岛素（混悬剂、皮下）,二、药理作用,1.代谢作用糖代谢：降低血糖脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解。蛋白质代谢：促进合成，抑制分解。钾离子转运：促进K+内流，增高细胞内K+浓度。2.促生长作用,三. 临床应用,1、治疗糖尿病（1）重症糖尿病（IDDM I型）（2）非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者（3）糖尿病发生的各种急性或严重性并发症者，如酮症酸中毒及高渗性高血糖昏迷（4）经饮食控制和口服降血糖药冶疗无效的糖尿病（5）合并重度感染、高热、妊娠及大手术等的各型糖尿病2、其他 (1)高钾血症 (2)纠正细胞内缺钾 与葡萄糖和KCl配成极化液（GIK），防治心肌病变时的心律失常。,四. 不良反应,1. 低血糖 最为常见 低血糖的症状及预防。 治疗：轻者 可口服糖水 重者 应立即静脉注射50%葡萄糖注射液2.过敏反应：必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗。3.胰岛素耐受性(胰岛素抵抗)4.局部反应：红肿、硬结和皮下脂肪萎缩5.体重增加,第二节 口服降糖药,分类,促进胰岛素分泌为主要作用的磺酰脲类 格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮 格列奈类（氯茴苯酸类）瑞格列奈、那格列奈和米格列奈,其他作用机制双胍类 甲福明（二甲双胍）胰岛素增效剂 罗格列酮、吡格列酮-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇,(一)药理作用及机制,1.降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用。 作用机制 促进胰岛素释放，直接刺激胰岛素B细胞释放内源性胰岛素而发挥作用。 增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力 减慢肝对胰岛素的消除。 抑制胰高血糖素分泌2.抗利尿作用氯磺丙脲：促进抗利尿激素分泌，抗利尿作用,一、磺酰脲类,3.影响凝血功能 防治血小板凝聚,(二)临床应用,糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效） 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量 尿崩症氯磺丙脲治疗尿崩症,(三)不良反应,1.胃肠道反应 多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸。2.低血糖 特别是在在老年患者和肝、肾功能不全者 氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。必须反复注射葡萄糖解救。3.其他：刺激食欲,增加体重；粒细胞减少,二、格列奈类（氯茴苯酸类）,为非磺脲类胰岛素促泌剂主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。“餐时血糖调节剂”此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。,三. 双胍类,作用机制：阻碍葡萄糖在肠道内的吸收增加脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解减少肝内糖异生抑制胰高血糖素的释放提高靶组织对胰岛素的敏感性,这类药对正常人的血糖无影响，当胰岛素功能完全消失时，仍有降血糖作用。,临床应用：主要用于肥胖的型糖尿病或饮食控制未成功的病人。不良反应： 常见胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等。 抑制维生素B12吸收，产生巨幼红细胞性贫血。 苯乙福明的不良反应发生率较高，易引起乳酸性酸中毒。,比较,胰岛素 磺酰脲类 双胍类降糖作用正常人 胰岛功能尚存胰岛功能基本消失主要作用方式 补充 刺激分泌 促进糖的利用给药途径 皮下注射 口服 口服,四. 胰岛素增效剂（噻唑烷二酮类）(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性),临床应用 主要用于其他降血糖药疗效不佳的II型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者。不良反应常见副作用：体重增加和水肿，在与胰岛素联合使用时表现更加明显。 与骨折和心力衰竭风险增加相关。 有心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限. 倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。,机制：与过氧化物酶体增殖体-激活受体（PPAR）结合，激活调节糖和脂肪代谢的胰岛素反应基因。作用的发挥需要胰岛素存在。,五. -葡萄糖苷酶抑制药,药理作用 降血糖作用较弱，机制主要是通过抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解，抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。 临床应用 配合饮食控制，主要用于轻、中度II 型糖尿病患者，常与口服降糖药或胰岛素合用达到增效、减药量、减少不良反应的目的。 也可单用于老年患者或餐后血糖升高的患者。 不良反应 主要为胃肠道反应，腹张、排气等 一般不会发生低血糖反应,胰高血糖素样肽-1 （GLP-1)激动剂和二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂,GLP-1: 肠促激素，具有以葡萄糖依赖方式作用于胰岛细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素合成和分泌；刺激细胞的增殖和分泌，抑制细胞凋亡，增加细胞数量；抑制胰高血糖的分泌；抑制食欲与摄食；延缓胃排空等。GLP-1在体内可迅速被DPP-4降解而失去活性。,第三节其他新型降血糖药,GLP-1 受体激动剂 艾塞那肽（依克那肽）和利拉鲁肽，均需皮下注射通过激动 GLP-1受体而发挥降低血糖的作用， 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、可恢复2型糖尿病患者的胰胰岛素第一时相分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。 可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用。 可以单独使用或与其他口服降糖药联合