《胺碘酮应用指南》PPT课件.pptVIP

胺碘酮应用指南解读 益仁堂健康在线 1 简史 1 胺碘酮 amiodaroneAM 于1962年在Belgium Labqz1nc 合成 为含碘苯呋喃衍生物 2 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 VasteseagerMetalActaCardiol Belg 1967 22 483 500 3 70年代Rosenbaum把它作为III类AAD引入抗心律失常治疗 4 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT VF 也用于AF RosenbaumMBetal AmJCardiol1976 38 934 941 2 为何现在要制订应用指南 1 90年代后AM使用全球性增长到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24 1 其中欧洲占34 5 北美占32 8 拉丁美洲占73 8 亚洲国家占的比例较小 2 AM使用范围扩大 几乎适用于各种室上速和室速 3 其有效性和安全性有了循证医学证据因此有必要规范它的使用方法 指征 ConnolSTCirculation1999 100 2025 2034 3 药动学特征 1 1 脂溶性 口服吸收不完全 个体差异大 生物利用度35 65 2 分布容积大 平均60升 kg 不给负荷量 达到稳态血浓度需265天 3 为起效快 必需给负荷量口服起效2 3天 通常1 3周 7 10克 10 14天 静注起作用1 2h 4 治疗血浓度1 2 5 g ml 当 3 5 g ml 抗心律失常作用大 但副作用也大 药动学特征 2 5 肝内代谢 去乙基生成DEA AM和DEA广泛积聚于肝 肺 脂肪 皮肤等组织AM DEA 3 2心肌内积蓄为血浓度的10 50倍 6 经胆汁排出 肾脏排出忽略不计 AM DEA96 与血浆蛋白结合 血透不能排出 7 消除半衰期头50 约3 10天 其余的50 排出的半衰期26 107天 平均53天 8 AM可经胎盘循环 10 50 也能在乳汁内分泌 4 AM急性电生理作用 1 1 阻滞INa 降低Vmax 2 阻滞ICa L 抑制慢反应细胞活性 降低SAN AVN自律性 减慢AVN传导 3 阻滞 受体活性 4 基本不影响Em APD AM急性电生理作用 2 1 抑制INa IC509 19 M阻滞钠通道失活态 使用依赖膜电位下降 INa阻滞加强 过极化 INa阻滞减弱 2 抑制ICa L IC5010 38 M失活态阻滞 使用依赖 3 对Ito Ik1基本不受影响延长QT不明显 不诱发TdP 4 AM10 M抑制IksBalserJRetalCirc Res 1991 69 519 529KodamaI Cardiovas Res 1997 35 13 29 AM急性电生理作用 3 正常心肌与肥厚心肌急性电生理作用还有差别对正常心肌静注AM 表现ICa L阻滞 INa对肥厚心肌静注AM 表现INa阻滞 ICa L 5 AM慢性电生理作用 1 1 AM慢性口服突出表现APD延长对A V 浦氏纤维 SAN AVN的不应期都有延长 2 AM的慢性电生理作用主要抑制Ik急性作用抑制Ikr Iks慢性作用抑制Iks IkrKodamaIetalCardiovasRes1997 35 13 29KamiyaketalCirculation2001 103 1317 1324 AM慢性电生理作用 2 AM100mg kg d4周 1 Ik电流密度 25 2 Iks电流密度 40 5 3 Ito电流密度 32 2 因此慢性AM作用突出表现APD延长基线状态Iks阻滞剂 chromanol pajouhM etal HeartRhythm2005 2 731 738 Kamiyaketal Circulation1995 92 373 6 AM慢性作用机制 1 降低细胞内T3水平 抑制T3 T4进入细胞 抑制T4转成T3 抑制T3与核糖体结合 2 T3参与膜钾通道的基因表达 如Ikur即Kv1 5 3 AM干扰了钾通道的功能 Iks在室壁复极离散中作用 1 动作电位2 3相复极主要依赖于Ikr和Iks2 Ikr在三层心肌均质性表达 但M细胞量多 QT间期长度主要取决于M细胞的APD3 Iks在三层心肌非均质性表达 M细胞表达小 epi细胞表达大 因此正常复极离散来自Iks表达的差别4 HF或肥厚心肌M心肌Ikr APD延长 复极离散加大 如加用Ikr阻滞剂 使复极离散更加大 如加用Iks阻滞剂 则延长epi细胞APD 使复极离散缩小 基线Iks阻滞正常心肌心衰心肌正常心肌应用Iks阻滞剂APD延长 复极离散不增加心衰心肌复极离散加大 应用Iks阻滞剂 复极离散缩小 Iks阻滞剂应用意义 心衰心肌跨壁复极离散加大来自M细胞APD延长Iks阻滞延长epi细胞APD大于M细胞 使跨壁复极离散缩小基线状态Iks阻滞剂 chromanol pajouhM etal HeartRhythm2005 2 731 738 7 胺碘酮应用 1 心律失常治疗的核心AFVT VF SCD 二者治疗都需用胺碘酮 2 AM转复AF 转复48h内AF 先给静脉负荷150 300mg静注 20mg kg24h静滴 600mg d一周 400mg d一周 200mg d维持窦律 有效转复律可达55 95 超过48hAF转复 600mg d一周 400mg d一周 200mg d维持 华发令抗凝 INR2 0 3 0 不能转复者电复律 3 HF与AF的关系 ESC2006会议 HFAF二者恶性循环 HF病人维持窦律 CV死亡率 25 HF病人伴AF占15 30 NYHAI级AF占10 级AF占50 HF病人AF死亡率上升1 5 3倍 维持窦律推荐AM或Dofetilide ACC AHA ESC2006 4 ACC AHA ESC 2006 指南推荐在AF中的应用 7天AF复律 维持窦律 IIaA WPW AF室率控制 静脉 IIaC HF AF室率控制 静脉 IIbC HF AF室率控制 口服 IIbC 5 ACC AHA ESC2006指南维持窦律用药 6 RAS抑制剂加用胺碘酮对孤立性AF的防治价值 单用胺碘酮一年内AF复发率41 Losartan加胺碘酮一年内AF复发率19 p 0 006 perindopril加胺碘酮一年内AF复发率24 p 0 04 低剂量胺碘酮加用ARB ACEI比单用低剂量胺碘酮在预防孤立性AF复发上有效得多 EurHeartJ2006 27 1841 1846 7 ACC AHA ESC2006年VA SCD指南推荐用药 持续性VT ACS 普酰胺IIaB胺碘酮IIaC利多卡因IIbC维拉帕米 C 反复单行性VT或NSVT 各种原因引起 胺碘酮IIaC普酰胺IIaC 阻滞剂IIaC 多形性VT PVT 持续性PVT电击IA缺血引起 反复发作静注BBIA反复发作PVT 无复极异常AMICACSAMI引起利多卡因IIbC 尖端扭转性VT TdP 停用影响QT药物 纠正电解质I AAVB或SB者起搏治疗I A长QT者 静注MgSO4IIa B 正常QT者无效 长间歇依赖者 起搏IIaC非先天性LQTS 异丙肾IIaB补K 使血K 4 5 5 0mM LIIaBLQT3静注利多卡因IIbC 无间断VT INCESSANTVT AMI引起 静注普酰胺或胺碘酮再灌注 阻滞剂IC频发 单行性者 静注胺碘酮或普酰胺IIaBVT风暴式发作 静注胺碘酮或胺碘酮 BBIIbC 8 SCD一级预防用药 对总死亡的影响 根据抗心律失常试验 引自ESC出版心脏病学2006 9 AMI中AM的应用 AMI中VF 无脉搏VT 耐电击 静注AM300mg或mg kg 10min bolus 随即再电击IIaB AMI中持续单形性VT 不伴心绞痛 肺水肿 低血压 SBP 90mmHg AM150mg 5mg kg 10min 必要时隔10 5重复150mg 10min 随后1mg min6h 360mg 再0 5mg min18h 540mg 总累积量不超过2 2克 24IB 持续性AF AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血表现 电复律不能转复 电复律后AF AFL复发 选用AM静注后口服 维持窦律IB 10 心衰中AM的应用 心衰中抗室速 室上速常选AMIA 心衰房颤 维持窦律选用AMIC 心衰伴室性心律失常 推荐应用AMIIaB 心衰伴危及生命的室律失常 VT VF 植入ICDIAAM治疗效果与安慰剂相似 但AM不增加死亡率 SCD HeFT 心衰者猝死率50 左右 常规应用AM预防IIIAHammilSC JACC2004 44 No2 Suppl A16A 18ASwedbergK EHJ2005 26 1115 1140 11 ACC AHA ESC推荐MI后LVDAM应用 在治疗VA SCD上AM BB优于单用BB MI后伴LVD 当VT对BB无反应 推荐AM BB IIaB MI后伴LVD 血流动力学稳定VT反复发作 不能植入ICD或拒绝ICD AM替代治疗 IIaC Ic类AADIIIA 12 AM在心肌病中的应用 ACC AHA ESC2006 非缺血性DCM伴SVT或VF者IIbC HCM伴SVT或VF 拒绝ICDIIaC ARCM伴SVT或VF拒绝ICDIIaC 13 室速 室颤药物防治胺碘酮与利多卡因选择ACC AHASTEMI2004年指南VT VF治疗不推荐利多卡因ESCCHF2005年指南HF合并室性心律失常不主张应用I类AADACC AHA2005年指南HF合并室性心律失常 除胺碘酮外不主张应用其他AADACLS2005年指南中止稳定型室速 利多卡因不及胺碘酮 普酰胺有效在VT VF救治中胺碘酮为首选药物 14 胺碘酮取代利多卡因首选理由 院外心脏骤停抢救中应用胺碘酮存活率比利多卡因高 ALIVE AMI应用利多卡因中止VT VF 心室停搏率高于对照组 肾上腺素治疗 AMI预防性应用利多卡因 死亡率 似SB所致 34个临床荟萃分析14000例室律失常应用利多卡因 无助于死亡率降低 OR1 06 0 89 1 26 p 0 5 利多卡因中止VT VF的有效率不及胺碘酮 利多卡因中止VT VF后复发率高 15 AMvsICDSCD二级预防 16 ICD的年代 胺碘酮应用价值 无论在猝死的一级预防 SCD HeFT 和二级预防 AVID CIDS 中ICD的存活率都高于胺碘酮 非缺血性扩张性心肌病和无症状非持续性室速应用ICD在死亡率和生活质量上与胺碘酮比无差别 AMIOVIRT 猝死防治中首选ICD 不能植入者应用胺碘酮 或ICD植入后持续性室速仍频发者 应用胺碘酮减少放电次数 心功能差者 ICD植入得益大CHD者EF 30 40 植入ICDIANICM者EF 30 35 植入ICDIB ICD应用不普及 猝死防治上还不能没有胺碘酮 HeartRhythm2006 3 484 487 17 孕妇胺碘酮的应用 孕妇 胎儿难治性心律失常可用胺碘酮 孕妇心律失常伴HF可选用胺碘酮 胺碘酮可致胎儿宫内生长延迟 胎儿钾减 母亲乳汁分泌胺碘酮 哺乳期妇女不推荐应用 8 胺碘酮的用法 1 AM静脉用法 为快速负荷和短期起效 必需采用静脉给药 推荐静脉用法150mg 10min静注 1mg min静滴6h 以后0 5mg min静滴 心律失常复发者或不中止 追加150mg 次 24h内追加不超过6 8次 负荷量 2000mg d者 低血压多见 通常静脉用药维持3 4天 不能口服者也有维持2 3周 药液浓度 2mg ml 5 葡萄糖液 者宜选用大静脉 以免发生静脉炎 发生率 3 左室功能不全者 通常静注也是安全的 但宜防止低血压 2 AM口服应用 AM应用没有界定过最佳给药的方法和最佳剂量 中国指南推荐0 2tid一周 0 2Bid一周 0 2QD维持适合于多数中国病人 为加速起效 负荷量有增加趋势 美国推荐 适用于VT VF二级预防 800 1600mg d1 3周800mg d2 4周600mg d4 8周300mg d维持量 维持量需滴定探索预防VT VF发作0 2 0 4 d预防AF复发0 1 0 2 dBraunwald sHeartDisease2005 7th P 729 3 如何从静脉过度到口服 按指南应用720mg d二周者改口服200mg d720mg d 1周者改口服400mg d二周后200mg d720mg d 1周者改口服600mg d二周后200mg d 口服生物利用度35 65 静脉生物利用度70 因此静脉负荷比口服负荷有效 长期口服AM者 有心律失常复发 也可静脉再负荷 监测QT不延长者提示心肌内积蓄量不足 4 什么情况需静注AM 血液动力学稳定VT 无脉搏VT 与DC电击配合应用 VF复苏 与DC配合应用 48h内AF复律 与DC配合 AF室率控制 在其他药物无效时 原因不明宽QRS波心速 9 胺碘酮的不良反应 1 AM应用绝对禁忌症 甲亢 肝硬化或其他严重肝脏疾病 弥漫性肺纤维化 以前应用过有严重不良反应 2 AM不良反应 促心律失常危险性很低 但心外副作用很多5年累计发生率可达75 但需停药者占18 37 不良反应与维持量和累计剂量有关 心外副作用几乎涉及各脏器 但肾脏除外最常见要求停药的副作用为肺和胃肠道症状 多数不良反应在减量或停药后而可逆 3 不良反应 肺毒性 1 最严重的毒性反应 300mg d 年发生率 1 表现咳嗽 气短 发热肺间质纤维浸润 肺弥散功能 停药 有的病例可用皮质醇 573例AM治疗者 最短见于服药后6天 33例见于服药后60个月内 5年内发生5 8 3例死亡 多数病例可逆 原因不清 可能过敏反应和大面积的磷脂沉着 可怕的是不认识 早期认识 及时停药 预后良好 老年人 慢性肺部疾患 大的维持量 400mg d 是诱发因素 4 不良反应 甲状腺毒性 2 最常见 长期服药者10 甲减比甲亢多2 4倍治疗第一年甲减6 甲亢0 9 AM治疗正常甲功反应 抑制外周T4转成T3 因此T4 rT3 TSH轻度升高 T3轻度下降 甲减反应 TSH明显上升 T3显著下降 停用AM 甲功不恢复 保持甲减状态 此为可能自身免疫性甲状腺炎 甲状腺素合成障碍甲减反应 不能停用AM者 应用甲状腺素替代 5 甲亢反应 T3升高 沿海地区少见比甲减少见 见于AM治疗3 5年治疗比甲减难 发现就停药症状改善要在停药后很长时间丙基硫氧嘧啶可应用 但症状不易控制个别需甲状腺切除 6 不良反应 肝毒性 3 转氨酶 AST 升高 年发生率0 6 很少有自觉症状 每6个月查一次肝功能 AST高出正常3倍应停药 除非有危及生命的心律失常 并发肝硬化极少见 但致死性 7 不良反应 神经毒性 4 表现 共济失调 感觉异常 震颤 外周N疾病所致 剂量降低时减轻 年发生率0 3 视神经病变 视