《药物溶解与分配》PPT课件.ppt

第五章药物的溶解与分配 1 溶液的形成溶质溶剂举例气体气体空气 气溶体 液体气体水溶于氧气固体气体碘蒸汽在空气中气体液体碳化的水液体液体乙醇溶于水固体液体氯化钠溶液气体固体氢气溶于钯液体固体矿物油溶于石蜡固体固体金银混合物 第一节概述 气 液溶液气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 理想气体溶于液体符合亨利定律 一定温度下 一定量液体溶解气体的质量与该气体的分压成正比 液 液溶液液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系两种液体混合 完全互溶几乎不溶 加乳化剂 部分互溶 增溶 助溶 固 液溶液增溶 助溶 2 溶液的种类理想溶液各种分子间的作用力相等 即溶质分子之间 溶质与溶剂之间 溶质与溶剂分子之间的作用力均等 遵从拉乌尔定律 溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积效应 无熵变 无热效应 甲醇 乙醇 硫酸 水 真实溶液 非理想溶液 正规溶液 非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液 溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用 溶质分子与溶剂分子间混合时无体积效应 无熵变 但有热效应 为吸热反应 非正规溶液 极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液 溶质分子间或溶剂分子间有缔合作用 溶质分子和溶剂分子间有溶剂化作用 或两种或两种以上溶质发生缔合作用 溶液分子间产生氢键缔合 电荷迁移或酸碱反应等 溶解过程与粒径 温度 pH等因素有关 溶剂化作用放热 缔合作用吸热 药物分子溶剂化作用溶剂化理论非电解质溶于水 药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度影响 疏水作用 3 作用力 介电常数的概念和溶剂的选择介电常数 两个带电体 或两个离子 在真空中与在该物质中静电作用力之比例常数 Coulomb定律 f q1q2 r2 f正负离子间的静电引力 q1q2两种离子的电荷 r表示离子间的距离 表示介电常数溶剂水甲酸甘油二甲基亚砜甲醇乙醇乙醛介电常数8057564532 63021溶剂醋酸乙酸乙酯蓖麻油植物油液体石蜡介电常数9 76 14 83 52 125 根据介电常数或极性分类有机溶剂 2 190 越大极性越强极性溶剂 15 20非极性溶剂 15半极性溶剂 能使极性溶剂与非极性溶剂互溶复合溶剂 1 1 2 2 体积分数 练习题 计算25 由35ml乙醇 20ml甘油 45ml水组成的混合溶剂的介电常数 溶解度与活度溶解度一定条件下 溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度 表示为一定温度下1g ml 药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度 百分质量浓度 摩尔浓度 mol L 1 极易溶解 溶质1g ml 能在溶剂不到1ml中溶解 易溶 溶质1g ml 能在溶剂1 10ml中溶解 溶解 溶质1g ml 能在溶剂10 30ml中溶解 略溶 溶质1g ml 能在溶剂100 1000ml中溶解 极微溶解 溶质1g ml 能在溶剂1000 10000ml中溶解 几乎不溶或不溶 溶质1g ml 在溶剂10000ml中不能完全溶解 活度 有效浓度 非理想溶液中 溶质与溶剂之间常发生相互作用 需用活度代替浓度 X 活度系数 溶解度参数 代表相同分子间的内聚力 两组分的 值越接近 越能互溶 作为物质极性的一种量度 越大极性越大 Hv分子摩尔汽化热 V分子的摩尔体积 X溶解度 Hf分子摩尔溶解热 T0溶质熔点 T溶解温度 1 2分别为溶剂和溶质的溶解度参数 V摩尔体积 R气体常数 1溶剂占有的总体积分数 稀溶液时 1 1 练习题 碘在298K溶于二硫化碳 CS2 已知碘的熔点为386K 摩尔蒸发热 Hv为48086 7Jmol 1 溶解热为15062 4Jmol 1 碘的摩尔体积为59cm3 CS2的溶解度参数 1为20 46 Jcm 3 1 2 求 1 碘的溶解度参数 2 碘在CS2中的摩尔分数溶解度和质量摩尔溶解度 假设溶液为稀溶液 2 27 8 Jcm 3 1 2 X2 0 0693 M 1000X2 1 X2 76 13 mol kg 应用 处方筛选生物利用度预测生物膜的 为21 07 0 82 Jcm 3 1 2 正辛醇的 为21 07 Jcm 3 1 2 1kg溶剂中含溶质的物质的量 溶质的物质的量与各组分的总物质的量之比 4 药物溶解性与分子结构药物分子与溶剂分子间相互作用离子 偶极作用 离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解盐酸普鲁卡因溶解于水离子 诱导偶极作用 离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子 并使其获得诱导偶极碘化钾与碘相互作用硝酸银与苯相互作用 范德华力 静电力 分子永久偶极矩间的相互作用 定向极化作用力 极化分子与极化分子之间作用力多数酰胺 低级酮 醇溶于水诱导力 永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用 变性极化作用 极化分子与非极化分子之间作用力苯溶于乙醇 2非极化分子极化时的变形极化率色散力 瞬间偶极矩之间的相互作用力 瞬间极化作用 非极化分子之间作用力I电离能 分子间引力 ET EK ED EL 偶极矩 kB玻耳兹曼常数 范德华力特点 它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力 它是一种吸引力 大小为每摩尔只有几十千焦耳 比化学键能小1 2个数量级没有方向性和饱和性作用范围约几百皮米 pm 属于长程作用力其中最主要的是色散力分子间力与药物溶解度 结构相似相溶原理根据 G H T S S 0 溶解过程 H较小 G为负 两者互溶 甲醇与乙醇若 H变大 G为正 两者不能溶解 如水和苯 氢键 H原子与电负性大的X原子形成共价键时 在H原子上有剩余作用力 与电负性大的Y原子形成一种较强的 具有方向性的范德华键 X H Y特点 键能 H2S分子内氢键 使熔点 沸点 熔化热 汽化热 升华热降低 影响溶解度 酸碱性苯酚的邻位 NO2 COOH CONH2邻硝基苯酚的熔点45 间硝基苯酚熔点96 NH4OH弱碱 R4NOH强碱 药物分子结构与溶解度化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系lnS 4 3A 11 78化合物A nm2溶解度 molL 1沸点 正戊醇3 0390 26137 83 甲基 1 丁醇2 9140 311131 22 甲基 1 丁醇2 8940 347128 7 熔点高 药物在水中溶解度低药物熔点 溶解度 molL 1磺胺嘧啶25377磺胺甲嘧啶236200磺胺吡啶192290磺胺噻唑174590 第二节影响药物溶解度的因素1 溶剂 极性 介电常数 药用溶剂种类水溶剂非水溶剂 醇类 乙醇 丙二醇 甘油 聚乙二醇 200 400 600苯甲醇 多数与水混溶二氧戊环类 甲醛缩苷 4 羟甲基 1 3 二氧戊环 与水 乙醇 酯类混溶醚类 四氢糠醛缩聚乙二醇醚 二乙二醇二甲基醚 与水混溶 溶于乙醇 甘油酰胺类 二甲基甲酰胺 二甲基乙酰胺 N N 二乙基乳酰胺N N 二乙基吡啶酰胺等 与水混溶 易溶于乙醇亚砜类 二甲亚砜 与水 乙醇混溶酯类 三醋酸甘油酯 碳酸乙酯 乳酸乙酯 油酸乙酯 乙酰丙酸丁酯 苯甲酸苄酯 肉豆蔻酸异丙酯等植物油类 豆油 玉米油 芝麻油 花生油 混合溶剂的选择 稳定性良好 能与药物配伍 保持药物稳定性 不受空气 光 金属 酸碱影响 不易长微生物适应制剂制备要求 可溶解药物 可加热灭菌 沸点较高 凝固点低 较大温度范围内流动 能与水混溶适应医疗要求 药理惰性 无毒性 致敏性 降压性 致热性 无溶血 注射部位无刺激 在体内吸收排泄 混合溶剂 潜溶剂 在水中加入一种或几种与水互溶的其他溶剂 使难溶或不溶于水的药物溶解 常用潜溶剂 乙醇 丙二醇 甘油 聚乙二醇 山梨醇氢化可的松 盐酸土霉素 醋酸去氢皮质酮注射液 水 丙二醇 取代基种类影响药物水中溶解度取代基 疏水性取代基 CH3 CH2 N CH3 2 SCH3 OCH2CH3 F Cl Br微亲水性取代基 NO2 COOH亲水性取代基 CHO NH2强亲水性取代基 COO NH3 OH取代基位置 邻二苯酚间二苯酚对二苯酚熔点 105111170溶解度 molL 14 09 00 60 2 溶质分子结构 晶型 分子间力和分子构向影响 呈现不同晶型或无定型晶型 稳定型和亚稳定型维生素B2 mg L 型60 型80 型120溶剂化物 溶解度顺序水化物 无水物 有机溶剂化物 3 pH弱酸弱碱性药物 pH与溶解度关系符合Henderson Hasselbalch弱酸 pH pKa log A HA 弱碱 pH pKa log B BH 4 粒径大小粒径r 10 9 10 7m时有影响 大于2 10 6m无影响粒径愈小 溶解度愈大 5 温度 溶解过程吸热 Hs 0 温度升高溶解度升高 固体 溶解过程放热 Hs 0 温度升高溶解度降低 气体 习题2 吲哚美辛 型 在磷酸盐 pH6 8 溶液中的溶解度温度 30354050溶解度 mg 100ml 1 66 083 0106 5170 0求25 时吲哚美辛 型 在磷酸盐 pH6 8 溶液中的溶解度和溶解焓 温度对部分互溶体系溶解度的影响 1 上临界溶解温度 温度 0 10 70 80 酚浓度 2 下临界溶解温度 三乙胺 水18 5 含30 三乙胺 3 上下临界溶解温度 烟碱 水上208 含32 下60 88 含29 4 无临界溶解温度 乙醚 水 氯仿 水 6 添加物助溶剂 与药物分子形成可溶性络合物分类 有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠 水杨酸钠 对氨基苯甲酸钠酰胺类化合物 如乌拉坦 尿素 乙酰胺例 咖啡因 水1 50 加苯甲酸钠 1 1 2茶碱 水1 120 乙二胺 1 5增溶剂 形成胶束7 形成包合物或固体分散体 第三节增加药物溶解度的办法混合溶剂法苯巴比妥在乙醇 水混合溶剂中的溶解度乙醇 203035404550溶解度 g 100ml 10 220 440 660 881 331 77助溶剂增溶剂 用量CMC制成可溶性盐制成包合物或固体分散体 第四节固体在液体中的溶出速度Noyes Whitney溶出方程 漏槽条件Cs C dC dt k Cs影响溶出速度的因素 药物粒径 药物溶解度 溶出介质体积 扩散系数 扩散层厚度 与搅拌速度 搅拌器形状大小位置 溶出介质的黏度和体积 容器形状和大小有关 第五节药物在油 水两相中的分配1 分配平衡热力学分配系数P分配定律P 0 w 0 w分别为药物在油相与水相中的活度P值越大则脂溶性越强药物在两相溶液中浓度比较稀时 药物均以单分子状态分配在水相和油相 没有解离和缔合 P称为药物的特性分配常数P C0 Cw 表观分配系数弱酸性药物在水相解离 分配系数受解离常数与pH影响 H Ka时 Papp P 表观分配系数等于特性分配系数 H Ka时 Papp P H Ka图弱碱性药物在水相解离 H Ka时 Papp P H Ka lgPapp lgP pH lgPapp lgP pKa pH pKa 药物在油相缔合 水相不解离 HA nn HA Kd HA 0n HA n 0 缔合分子解离常数 如苯甲酸在油相中为双分子 用总浓度C0代替 HA 2 则 HA 0 Kd0 5C00 5P HA 0 HA w Kd0 5C00 5 HA w 表观分配系数 药物在油相缔合与水相解离并存C0为HA在油相中的总浓度 C0 C1 2C2C1为HA单分子在油相中的浓度C2为 HA 2缔合分子在油相中的浓度 Cw为HA在水相中的总浓度 Cw N CionCion为HA离子在水相中的浓度 N为HA单分子在水相中的