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对2型糖尿病发病机制认识的传统理论 AdaptedfromBeers MH BerkowR eds DiabetesCare2004 27 Suppl1 S5 S10 2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调 UngerRH Metabolism 1974 23 581 葡萄糖 细胞数量减少 细胞肥大 细胞比例增加 葡萄糖摄取 肝葡萄糖输出 细胞功能失调 细胞功能失调 细胞是血糖调节中的重要机制之一 葡萄糖 mmol l 胰岛素 pmol l 胰高血糖素 fmol l MitrakouA etal Diabetes 1990 39 1381 1390 60 0 60 120 180 240 300 20151053602401200604530 正常T2DM Mean SEarterialplasma glucose insulin andglucagonconcentrationsinnon diabetes n 10 andnon insulin dependentdiabetic n 10 subjects 葡萄糖摄取时间 分钟 2型糖尿病OGTT后的葡萄糖 胰岛素 胰高血糖素 4 T2DM的肠促胰素效应 葡萄糖输注 口服葡萄糖 50g 静脉葡萄糖 正常 肠促胰素效应 胰岛素 mU l 葡萄糖 mmol l 5 Glucose DependentEffectsofGLP 1 2型糖尿病 n 10 Adaptedfrom NauckMA etal Diabetologia 1993 36 741 4 30 0 60 120 180 240 270 180 90 0 安慰剂 GLP 1 葡萄糖 mg dL 安慰剂 GLP 1 300 200 100 0 GLP 1 安慰剂 30 0 60 120 180 240 胰岛素 pmol L 20 10 0 GLP 1 安慰剂 30 0 60 120 180 240 胰高血糖素 pmol L 时间 分钟 平均值 SE P 0 05 胰高血糖素样肽 1 GLP 1 以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌 GLP 1以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌 6 肠促胰素作用的生理位点 DruckerDJ CellMetab 2006 3 153 65 GLP 1在外周组织中的作用GLP 1可直接作用于胰岛 心脏 胃和大脑 同时还可间接作用于肝脏和肌肉 7 基于肠促胰素的治疗手段 DPP IV抑制剂 口服 增加内源性肠促胰素 GLP 1激动剂 注射 模拟肠促胰岛素肽 8 GLP 1的疗效 剂量反应关系 9 减少肝糖输出 增加外周葡萄糖的摄取 胃肠道 有活性的GLP 1和GIP 释放肠促胰岛素 胰腺 肠促胰岛素通过改善胰岛细胞功能调节血糖稳态 胰高血糖素 细胞 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 细胞 DPP 4 抑制剂 进食 摘自BrubakerPL DruckerDJ Endocrinology 2004 145 2653 2659 ZanderMetal Lancet 2002 359 824 830 Ahr nB CurrDiabRep 2003 3 365 372 BuseJBetal InWilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia Saunders 2003 1427 1483 无活性的GLP 1 9 36 和GIP 3 42 二肽基肽酶 4抑制剂 X 改善血糖控制 10 Drucker D J Thebiologyofincretinhormones Cell Metab 3 153 165 2006 GLP 1的多重生理作用 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡 神经保护 食欲 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 胰岛素敏感性 心脏保护 心脏输出 葡萄糖生成 肝脏 脑 心脏 消化道 胃排空 11 背景 肠促胰素简史 机体功能的化学调控 1902 1906 在胰岛分泌提取物中寻找十二指肠产生的某种 化学兴奋物 1923 1940 相互矛盾的研究结果使肠促胰素概念一度遭到否定 随后的25年无研究进展证实肠促胰素概念 1964年 及2种肠促胰素 GIP1970年 GLP 11985年 1987年 的发现 定义肠促胰素这种激素自营养物质 尤其是葡萄糖 摄入后由肠道内分泌细胞释放 不通过胰泌素和CCK完成 这种激素很容易在营养物质摄入后达到一定浓度以刺激胰岛素分泌 不通过CCK 胃泌素 胰泌素完成 这种激素仅在血糖水平升高时释放胰岛素 葡萄糖依赖性降糖 CreutzfeldtW The pre historyoftheincretinconcept RegulatoryPeptides 2005 128 2 87 91 12 胰岛素 mmol L 正常人肠促胰素效应 口服葡萄糖较静脉给予葡萄糖引起血浆胰岛素增加的程度更高1该现象被称为肠促胰素效应 且约占口服葡萄糖后总胰岛素释放的50 70 1 口服葡萄糖 50g 400mL 静脉葡萄糖 P 0 05口服葡萄糖与静脉葡萄糖相比 IR 免疫反应 IV i静脉注射 BaggioLLetal Gastroenterology 2007 132 6 2131 2157 Naucketal JClinEndocrinolMetab 1986 63 2 492 498 0 100 200 静脉血糖 mg dL 时间 分 2 01 60 120 180 02 时间 分 2 13 T2DM患者肠促胰素效应减弱 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 20 40 60 80 胰岛素 mU L nmol L 对照 01 60 120 180 02 时间 分 P 0 05口服葡萄糖与静脉葡萄糖比较IR 免疫反应 IV i静脉注射 NauckMetal Diabetologia 1986 29 1 46 52 14 GLP 1研发历史 GLP 1发现的历史1983年 Bell等在Nature杂志发表论文 通过克隆和分析人类前胰高血糖素原 preproglucagon 基因 发现除了编码胰高血糖素的序列之外 还有两段与之结构极为相似的基因序列 称为胰高糖素样肽1和2 GLP 1和GLP 2 2年后 Schmidt用游离的大鼠胰岛研究证实 在有葡萄糖存在的环境中 GLP 1能促进胰岛素分泌 并表现出明显的剂量依赖特性 又经历了1年 Mojsov等发表研究结果表明 在胰腺和肠道的组织中 完全相同的前胰高血糖素原mRNA 经过 分道扬镳 的翻译后加工过程 释放出生理特性完全不同的细胞特异性多肽 15 GLP 1研发历史 1987年被标定为GLP 1的诞生之年 这一年中重要事件 Mojsov等在题为 促胰岛激素 GLP 1 7 37 是灌流大鼠胰腺中胰岛素释放的强效刺激物 的论文中 指出 在胰腺和肠道中GLP 1 7 37 特异性释放的早期表现 以及GLP 1 7 37 在极低浓度 5 10 11 下即表现出显著的促胰岛素效应 均提示其参与胰岛素分泌的生理调节 Drucker的研究殊途同归 观察到GLP 1 7 37 在培养的胰岛素瘤细胞中促进了胰岛素释放 进而推测 GLP 1可能是胰岛素基因表达的生理调节者 Holst在猪的小肠黏膜分离得到相当于胰高血糖素原78 107的肽段 证实其呈剂量依赖模式强效刺激灌流猪胰腺的胰岛素分泌 并同样指出 其可能参与胰岛素分泌的控制 Lancet在1987年12月发表的Kreymann等的研究为 GLP 1元年 画上圆满的句号 这篇研究似乎对之前几项研究做了总结和升华 为新生的GLP 1贴上如下身份标签 在人类肠道中可发现它的免疫反应 其在外周循环的浓度在服用葡萄糖后升高 当它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血浆浓度变化时 血浆胰岛素水平显著升高 血糖和胰高血糖素浓度下降 静脉给予葡萄糖负荷 它显著促进胰岛素释放 显著降低血糖峰浓度 上述现象提示 GLP 1 7 36 是一种生理性的肠促胰素 从此 开启轰轰烈烈的基于以上基础研究的药理实验 并诞生了一系列GLP 1相关药物 16 肠促胰素 GIPandGLP 1的分泌及代谢 SeinoY FukushimaM YabeD GIPandGLP 1 thetwoincretinhormones Similaritiesanddifferences JDiabetesInvest 2010 1 1 2 8 23 小肠 营养物质 K细胞 L细胞 分泌 肠促胰素效应 肠促胰素效应 失活 肾排泄 17 GLP 1受体的分布 GLP glucagon likepeptide GI gastrointestinal KimWetal PharmacolRev 2008 60 4 470 512 18 GLP 1的生理作用1 2 GLP glucagon likepeptide GI gastrointestinal BaggioLLetal Gastroenterology 2007 132 6 2131 2157 NikolaidisLAetal AmJPhysiolHeartCircPhysiol 2005 289 6 H2401 H2408 19 肠促胰素在血糖稳态中的作用 DPP dipeptidylpeptidase GLP glucagon likepeptide GIP gastricinhibitorypeptide GI gastrointestinal DruckerDJetal Lancet 2006 368 9548 1696 1705 肝脏 肌肉 肌肉摄取葡萄糖增加 肝糖输出减少 20 1970 1950 2010 1930 1990 肠促胰素的简史 KimWetal PharmacolRev 2008 60 4 470 512 NauckMetal Diabetologia 1986 29 1 46 52 Deaconetal AmJPhysiolEndocrinolMetab 2002 282 4 E873 E879 Nikolaidisetal AmJPhysiolHeartCircPhysiol 2005 289 6 H2401 H2408 1992 1994 研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖 但外源性GLP 1反之1 1985 发现第2种肠促胰素 GLP 11 2005 更多研究表明GLP 1的非葡萄糖依赖性4 1932 第1次使用 肠促胰素 的概念 来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1 1971 分离出第1种肠促胰素 GIP 2002 发现曾经被认为是无活性的GLP 1 9 36 的代谢产物 具有一定的生物学活性3 FPO 1986 发现T2DM患者的肠促胰素效应2 1964 1967 口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多 这种差异被称为 肠促胰岛素效应 21 肠促胰素 Y