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TSH参考范围的确定及其临床意义 1 TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用 内容 2 TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用 内容 3 人类TSH为一种糖蛋白 含210个氨基酸 由 和 两个亚单位组成 糖类约占整个分子的15 亚单位 92个氨基酸 与LH和HCG的 亚单位相同 亚单位的基因位于第6号染色体 亚单位 118个氨基酸 提供了TSH的特异性 与 亚单位以非共价键连接才具有生物活性 亚单位的基因位于第1号染色体 TSH的结构 4 不同种属动物 亚单位的基因结构相同不同种属动物 亚单位的基因结构不同人类和大鼠的基因有3个外显子小鼠则附加1个5 不能翻译的外显子糖基化是TSH具有生物活性所必须的TRH刺激TSH产生 T3抑制TSH的产生 T3是通过与TSH细胞核的T3受体结合 发挥抑制作用 T4在下丘脑和垂体需要转换为T3后再发挥抑制作用 TSH的结构 5 腺垂体分泌TSH一方面受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素 TRH 的促进性影响 另方面又受到T3 T4反馈性的抑制性影响 二者互相拮抗 它们组成下丘脑 腺垂体 甲状腺轴 6 TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用 内容 7 第一代 放射免疫分析方法 Radioimmunoassay RIA 同位素标记抗原未标记抗原 TSH特异性抗体 待测抗原TSH 竞争结合 定量的 1965年 RobertUtiger创立 8 第二代 免疫放射分析方法 Immuno metricassay IMA 免疫分析方法 标记物为同位素 所以称为IRMA 固相吸附抗体 待测抗原 TSH 同位素标记抗体 双位点夹心 80年代创立 也称为夹心法 非竞争法 双抗体标记法 抗体为单克隆抗体 9 第三代免疫分析方法化学发光免疫分析技术 Immuno metricassay IMA 非同位素标记 ICMA IEMA IFMA IBMA 固相吸附抗体 待测抗原 TSH 化学发光物质标记抗体 双位点夹心 非同位素标记使敏感性升高 10 化学发光免疫分析分类 化学发光免疫分析分类 直接标记发光物质的免疫分析酶催化化学发光免疫分析电化学发光免疫分析 ECLIA IMMULITE全自动CLIA系统 可检测项目有心脏病 甲状腺功能 性腺激素 传染病 药物 血清学 血液病 成瘾药物 糖尿病 过敏检测和肿瘤标志物国内的化学发光免疫分析检测系统虽然价格较国外产品便宜很多 但其检测的灵敏度和可靠性 还有待进一提高 11 TSH测定方法的更新换代 第四代 时间分辨免疫荧光法 TRIFA 灵敏度0 001Miu L 12 TSH测定方法各代对比 13 TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用 内容 14 LucaP etal JCEM 1995 TSH每日分泌节律 15 ClinEndocrinol Oxf 1997May 46 5 587 98 TSH季节分泌节律 16 性别和年龄对TSH的影响 JCEM 2002 87 2 489 499 有危险因素的女性 有危险因素的男性 在正常值范围的女性 在正常值范围的男性 排除了甲状腺结节和服用甲状腺药物的人群 年龄分组 17 种族对TSH的影响 NHANES III数据分析表明 TSH的均数高加索人1 40mIU L非裔美国人1 18mIU L JClinEndocrinolMetab87 489 18 中国医科大学IITD项目组TSH参考范围研究 GuanH etal ClinEndocrinol 2008 19 中国医科大学TSH参考范围研究n 5348 M F 1 1 64 按年龄 性别分层后TSH水平折线图 20 妊娠期血清TSH TT4和FT4的正常参考范围不同 应该确定妊娠期特异性的 特别是妊娠早期的正常参考范围 妊娠对TSH的影响 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 妊娠早期TSH下降 21 P1根据妊娠特异性的参考值 P2根据非妊娠特异性的参考值 不同TSH参考值对妊娠期亚临床甲减诊断的影响妊娠16周以前亚临床甲减的漏诊率降低 陈彦彦等 中华内分泌代谢杂志 2008 孕周 甲减发生的比率 22 碘摄入量对TSH的影响 GuanH etal ClinEndocrinol 2008 23 病理因素对TSH的影响 甲状腺疾病家族史药物性 类固醇 多巴胺 碘 胺碘酮等 自身免疫性甲状腺疾病 显性和隐性 亚急性甲状腺炎恢复期其他甲状腺疾病 如甲状腺肿等 非甲状腺的疾病 其他自身免疫性疾病 严重疾患等 异质性的抗体存在生物源性TSH分泌 TSH抵抗综合征甲状腺素抵抗产生TSH的垂体瘤 24 甲状腺疾病家族史 甲状腺肿和用药对TSH的影响 红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围 ClinChemLabMed2004 42 7 824 25 甲状腺自身抗体对TSH的影响 红线间为由120名正常人得到的TSH参考范围 ClinChemLabMed2004 42 7 824 26 NRG 1 所有人群中除外有甲状腺疾病病史者NRG 2 NRG1组人群中除外抗体阳性者NRG 3 NRG2组人群中除外超声异常者 Hanford研究JClinEndocrinolMetab 2008 93 1224 甲状腺病史 抗体和超声异常对TSH的影响 27 影响TSH水平的因素 小结 28 TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用 内容 29 TSH参考值范围应该选择至少120名经严格筛选的甲状腺功能正常的志愿者 测得的TSH经对数转换后计算的95 可信区间正常志愿者必须符合 无可检出的甲状腺自身抗体 TPOAb或TgAb 无甲状腺功能异常病史和家族史 无可见的或可触及的甲状腺肿 无甲状腺用药史 除外雌激素 美国国家临床生化协会 NACB 指南 30 TSH水平的性别 年龄和种族相关性差异 但在临床实践中并不需要将参考值范围根据这些因素进行校正血浆TSH水平呈现昼夜变异 峰值出现在夜间 而大约为峰值50 的谷值则出现在10 00 16 00之间 这种生物学上的变异并不影响对检测结果的诊断判读 因为临床上大多数门诊患者的TSH检测均在08 00 18 00之间进行 并且用于建立TSH参考值范围的样本也在这段时间收集各实验室应当建立自己的参考值范围 美国国家临床生化协会指南 31 NACB 临床生化协会 标准对TSH水平影响因素的控制 32 几项根据NACB标准制定TSH参考范围的研究 33 TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制定调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用 内容 34 人群中TSH水平为非正态分布 高值方向的 长尾 可能是隐匿的甲状腺疾病患者所致 参考范围 内的TSH与甲状腺疾病进展存在相关关系 参考范围 内的TSH与心血管疾病发生的危险因素存在相关关系 缩窄TSH参考范围的理由 35 Hanford甲状腺疾病研究队列显示 即使在没有证据显示甲状腺疾病 没有甲状腺疾病的家族史 甲状腺自身抗体阴性 无甲状腺药物治疗史 并且甲状腺超声正常的人群中 TSH分布的 长尾 仍然存在 对数转换后呈正态分布 JClinEndocrinolMetab 2008 93 1224 TSH分布呈现长尾现象 36 Hanford甲状腺疾病研究队列中 人群TSH水平分布及对应TSH分组中的TPOAb阳性率 提示TSH分布 长尾 与TPOAb阳性率增加相关 Hamilton JClinEndocrinolMetab 2008 93 1224 TSH长尾现象与TPOAb的阳性率增加相关 37 对象 1700名TSH在参考范围 甲功正常的个体TSH 2mIU L进展为显性甲减的发生率每年2 如果基础甲状腺抗体阳性 其发生率每年4 初访时TSH升高或者甲状腺抗体阳性 甲减的发生率增加8倍 如果两者都存在 甲减的发生率高达40倍 英国Whickham20年随访研究 ClinEndocrinol Oxf 43 55 68 38 对象 2727名TSH在参考范围 0 3 4 8mIU L 内的个体结论 TSH1 0 1 9mIU L的个体 5年后发生甲状腺功能异常的几率最低 安全范围 中国医科大学IITD5年随访研究 ClinEndocrinol Oxf 69 136 39 GuanHX ClinEndocrinol Oxf 69 136 2008 发病趋势显著改变 发病趋势显著改变 40 TSH与血脂 Michalopoulou 血清总胆固醇平均水平在TSH2 0 4 0mIU L 高水平组 并且甲状腺自身抗体阳性组比TSH在0 4 1 99mIU L 低水平组 并且抗体阴性组高Tromso 5143名研究对象的结果表明血清TSH与血清总胆固醇和低密度脂蛋白呈明显正相关Asvold 对30 656名没有甲状腺疾病的个体进行了TSH在正常范围与血脂关系的横断面研究 结果提示随着TSH的升高 TC LDL C TG升高 而HDL C下降 EurJEndocrinol138 141 145JInternMed260 53 61EurJEndocrinol156 181 186 血清TSH水平与血清TC和LDL C呈明显正相关 41 甲减患者TSH值增加 总胆固醇显著升高 GayJ Canaris TheColoradoThyroidDiseasePrevalenceStudy ArchInternMed 2000 160 526 534 即使是亚甲减 其血脂水平显著高于甲功正常者 亚甲减 42 正常TSH范围内非高密度脂蛋白随TSH增加而显著升高 Bj rnOA svold TheassociationbetweenTSHwithinthereferencerangeandserumlipidconcentrationsinapopulation basedstudy TheHUNTStudy EuropeanJournalofEndocrinology 2007 156181 186 43 Tromso TSH在参考范围内 0 2 4 0mIU L 与收缩压和舒张压存在正相关 n 5872 Busselton TSH在2 0 4 0mIU L与0 4 2 0mIU L时 平均收缩压 舒张压和高血压的患病率没有区别 n 2033 TSH3 0 3 5mIU L与0 5 0 99mIU L组相比 高血压患病率的OR值在男性中为1 98 在女性中为1 23 n 30728 TSH在2 0 4 0mIU L范围的个体的肱动脉内皮舒张功能比TSH在0 4 2 0mIU L的功能差 TSH与血压 JHumHypertens20 932 936ClinEndocrinol Oxf 65 486 491JClinEndocrinolMetab92 841 845Thyroid7 411 414 TSH在参考范围内与收缩压和舒张压存在正相关 44 肥胖 BMI 30kg m2 与TSH成正相关 BMI与FT4成负相关 与FT3无相关性 即使TSH轻微的升高对体重也产生决定性的作用JClinEndocrinolMetab90 4019 40242006年ManjiN等对401名甲功正常的个体研究表明TSH或FT4与体重没有相关性ClinEndocrinol Oxf 64 125 128 TSH与体重 血清TSH与肥胖 BMI 30kg m2 成正相关 45 TSH的轻度升高有时是可逆的 有研究 66 的亚临床甲减TSH可以恢复到正常 目前尚不能证明治疗有益 过度的治疗可能会引起医源性甲亢TSH在正常上限与一些心血管疾病的主要危险因素的关系仍有争议目前尚无前瞻性的长期研究证明TSH在正常上限可导致心血管疾病患病率与死亡率增加卫生经济学考虑 不支持降低TSH正常值上限的理由 46 TSH的基本知识TSH测定技术的演变影响血清TSH水平的因素TSH参考范围的制订调整TSH参考范围的争论TSH的临床应用 内容 47 诊断原发性甲亢和甲减 诊断原发性甲亢和甲减最早期 最敏感的指标发现亚临床疾病 特别是亚临床甲亢 48 国际上通用的筛查策略前提是使用第三代TSH试剂盒 FS 0 02mIU L TSH是判断甲状腺功能的敏感指标 因为血清T4和T3变化2倍时 血清TSH已经变化100倍 而且TSH的变化先于T4和T3数月或者数年缺点是中枢性甲减和非甲状腺的疾病不能被诊断 需要采取TSH T4检查策略 TSH作为甲状腺功能异常首选筛查指标 TSH FIRSTSTRATEGY 49 检测TSH 低 正常 高 检测FT4 FT3 检测FT4 低 正常 高 继发甲减 亚临床甲亢 临床甲亢 低 正常 高 临床甲减 亚临床甲减 垂体肿瘤 TSH检测结果分析 50 NTI的血清TSH范围在正常或0 05 10 00mU L 诊断NTI要采用TSH T4检查策略 疾病期间血清TSH减低 容易误诊为甲亢或亚临床甲亢 疾病恢复期 血清TSH一过性升高 容易误诊为甲减或亚临床甲减 疾病期间伴血清TT4和TT3降低 所以也称之 低T3综合征 血清rT3升高 3型脱碘酶增强 见于严重疾病 饥饿 糖尿病 肝病 药物TRH刺激实验正常 有助于鉴别原发性甲减 非甲状腺的疾病综合症 Non thyroidillness NTI 甲状腺功能正常的病态综合症 ESS 51 分为3型 全身型 THTSH均高 临床无甲亢表现垂体选择型 THTSH均高的甲亢 甲状腺毒症的临床表现外周组织选择型 甲减表现 外周组织对甲状腺激素不敏感 血清TSH升高或者正常 TT4 TT3升高 诊断要采取TSH T4检查策略 RTH主要与垂体TSH肿瘤鉴别 1 TRH刺激实验 前者TSH升高 后者无反应 2 T3抑制试验 前者TSH下降 后者不被抑制 3 前者血清TSHa亚单位与TSH的比值 1 0 4 垂体MRI 前者无异常 后者存在垂体肿瘤 甲状腺激素抵抗综合征 resistancetothyroidhormones RTH 52 TSH firststrategy检查策略容易误诊 要采取TSH FT4检查策略典型病例是血清TSH减低 TT4 FT4减低 20 病例TSH可以正常或者升高原发性甲减当FT4低于正常时 血清TSH应 10mIU L 若TSH正常或轻度增高 应疑及中枢性甲减TRH刺激实验可以鉴别原发性甲减 下丘脑性甲减TSH的分泌呈现高峰延迟 注射后60 90分钟出现 垂体性甲减则TSH呈现低平曲线 中枢性甲减 centralhypothyroidism 53 标本采集时间应在出生后3 5天足跟全血 滤纸法TSH筛查 TSH 50mIU L 高度怀疑 经血清标本测定确诊 20 50mIU L复查血清 TSH 20mIU L可以排除新生儿甲减血清诊断标准 新生儿1 4周 TSH 7mIU L TT4 6 5 g dL 84nmol L 必须在产后4 6周内治疗 如果在45天内足量L T4替代治疗 智商与正常儿童没有区别 新生儿甲减TSH筛查 54 甲减替代治疗的目标 原发性甲减血清TSH达到0 5 2 0mIU L 正常范围的下1 2 老年人除外 中枢性甲减血清FT4达到正常范围的上1 3原发性甲亢抗甲状腺药物治疗效果 TSH靶值 正常范围上1 2TSH的反应滞后于FT4 一般要在6周后达到下丘脑 垂体 甲状腺轴的新平衡 TSH作为治疗的监测指标 55 TSH作为分化型甲癌的预测指标 56 监测分化型甲状腺癌L T4抑制治疗效果TSH靶值 低危患者0 5 1 0mIU L高危患者 0 1mIU L 低危患者指手术及131I清除治疗后无局部或远处肿瘤转移 肿瘤切除完全 无局部浸润 无恶性度较高的组织学特点及血管浸润 治疗后第一次行131I全身扫描 WBS 时未见甲状腺外131I摄取高危患者指肉眼可见肿瘤浸润 肿瘤切除不完全 有远处转移 或131I清除治疗后131I全身扫描时可见甲状腺外131I摄取 TSH作为甲癌L T4近期抑制治疗的监测指标 57 甲减替代治疗的目标 原发性甲减血清TSH达到0 5 2 0mU L 中枢性甲减血清FT4达到正常范围的上1 3 替代剂量 成人1 6 g Kg 天 儿童4 0 g Kg 天 老年人1 0 g Kg 天 妊娠替代剂量增加30 50 要根据个体情况 逐渐调整 TSH作为监测指标 它的反应滞后于FT4 一般要在6周后达到下丘脑 垂体 甲状腺轴的新平衡 TSH作为L T4替代治疗的指标 58 权威指南推荐 L T4替代治疗甲减 TSH目标范围值应控制在约0 5 2 0mIU L 59 妊娠期 特别是妊娠T1期 对血清TSH值影响较大 T1期的TSH平均降低30 50 就是说 妊娠期诊断亚临床甲减的TSH上限应该降低妊娠T1期妇女的血清TSH应当在0 3 2 5mIU L 高于2 5mIU L提示存在亚临床甲减或甲减应用妊娠月份特异性的TSH参考值 中国医科大学第一附属医院报告的T1 T2和T3期的TSH上限分别是3 93 4 53和5 17mIU L 妊娠妇女的血清TSH 60 TSH诊断范围和治疗目标 61 美国内科医师学会 Americancollegeofphysician 1998年提出对50岁以上的女性 筛查血清TSH美国甲状腺学会 ATA 提出对所有35岁以上的成年人筛查血清TSH 检查间歇为5年一次90