中国帕金森病治疗指南2014

,2014中国帕金森病治疗指南（第三版）,江西省人民医院老年科彭 乐,帕金森病(Parkinsons Disease),常见中老年神经系统退行性疾病，黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征65岁以上人群总体患病率为1.7%，并随年龄增长而升高,中国PD指南背景,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在2006年和2009年分别制定第一、二版帕金森病治疗指南，对规范和优化我国帕金森病的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要作用近5来，国内外在该治疗领域有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。为更好地适应其发展及更好地指导临床实践，学组现对中国帕金森病治疗指南第二版进行必要的修改和更新,目 录,治疗原则药物治疗手术治疗康复与运动治疗心理疏导照料护理,一、综合治疗,每一例PD患者都可以先后或同时表现出运动症状和非运动症状，应对两类症状全面综合治疗药物、手术、运动疗法、心理疏导及照料护理药物治疗为首选，且整个治疗过程中主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充只能改善患者症状，不能阻止病情发展，更无法治愈；治疗要立足当前，且需要长期管理，以达到长期获益,二、用药原则,有效改善症状、提高工作能力生活质量为目标早期诊断治疗可更好改善症状，且可能会达到延缓疾病进展效果坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用，力求 “尽可能以小剂量达到满意临床效果”，避免或降低运动并发症(异动症)发生率药物治疗(左旋多巴)时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征,二、用药原则,遵循循证医学证据，也强调个体化特点不同患者用药选择需综合考虑疾病特点（震颤还是强直少动为主）和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素尽量避免、推迟或减少药物不良反应和运动并发症,目 录,治疗原则药物治疗手术治疗康复与运动治疗心理疏导照料护理,PD病程分期-HOEHN&YAHR,0级:无疾病体征1级:单侧肢体症状1.5级:单侧肢体躯干症状2级:双侧肢体症状，无平衡障碍2.5级:轻度双侧肢体症状，后拉试验可恢复3级:轻至中度双侧肢体症状，平衡障碍，保留独立能力4级:严重障碍，在无协助的情况下仍能行走或站立5级:病人限制在轮椅或床上，需人照料,早期,中晚期,一、早期PD治疗,一旦发生随着时间推移而渐进性加重，疾病早期阶段病程进展较后期阶段要快一旦早期诊断，应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后整个治疗成败的关键分为非药物治疗（认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病信心及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗,一、早期PD治疗,一般初期多单药治疗，也可采用优化小剂量多种药物（多靶点）联合应用，目标疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低药物治疗包括疾病修饰治疗和症状性治疗药物疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用,一、早期PD治疗,可能有疾病修饰作用药物包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)试验可能具有延缓疾病进展的作用普拉克索CALM-PD研究和罗匹尼罗REAL-PET研究提示其可能具有疾病修饰的作用大剂量(1200mg/d)辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用,(一)首选药物原则,早发型患者不伴有智能减退DR激动剂/MAO-B抑制剂/金刚烷胺/复方左旋多巴/复方左旋多巴COMT抑制剂美国、欧洲治疗指南首选经济原因：首选特殊工作之需要求显著控制症状或伴认知功能减退：;小剂量/+ 震颤明显而其他药物疗效欠佳：苯海索,(一)首选药物原则,晚发型或有伴智能减退型患者首选复方左旋多巴治疗症状加重疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂COMT抑制剂尽量不应用抗胆碱能药物(苯海索)，尤其针对老年男性患者，其副作用较多,(一)首选药物原则,(二)治疗药物-抗胆碱能药,国内主要应用苯海索(1-2mg,TID)适用伴有震颤患者，对无震颤患者不推荐=60岁患者最好不应用抗胆碱能药狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用,(二)治疗药物-金刚烷胺,国内50-100mg，2-3次/d，末次应在4pm前服用对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助(C级证据)肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用,(二)治疗药物-复方左旋多巴,苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴初始用量为62.5-125mg，2-3次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用，餐前1h或餐后1.5h服药早期小剂量(=400mg/d)并不增加异动症发生常释剂起效快；控释剂维持时间相对长，起效慢、生物利用度低，2种不同剂型转换需注意活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用,(二)治疗药物-DR激动剂,非麦角类首选，尤其适用于早发型PD患者初期长半衰期能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，预防或减少运动并发症发生从小剂量开始逐渐增加剂量至满意疗效而不出现副作用症状波动和异动症较左旋多巴低，体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）较左旋多巴高,(二)治疗药物-DR激动剂,麦角类包括溴隐亭/培高利特/二氢麦角隐亭/卡麦角林/麦角乙脲：导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，目前已经停用非麦角类包括普拉克索/罗匹尼罗/吡贝地尔/罗替戈汀/和阿朴吗啡吡贝地尔缓释剂：初始剂量50mg,QD；易产生副反应者可改25mg,BID；第2周增至50mg,BID，有效剂量为50mg,TID ；最大剂量250mg/d,(二)治疗药物-DR激动剂,普拉克索常释剂：初始剂量为0.125mg,TID;个别易产生副反应患者则为 1-2次/d;每周增加0.125mg,TID，有效剂量为0.5-0.75mg,TID，最大剂量不超过4.5mg/d普拉克索缓释剂：每日剂量与常释剂相同，为每日1次服用剂量转换：吡贝地尔:普拉克索:罗匹尼罗: 溴隐亭:-二氢麦角隐亭=100:1:5:10:60,(二)治疗药物-MAO-B抑制剂,司来吉兰(常释剂和口崩剂)和雷沙吉兰司来吉兰常规剂：2.5-5.0mg,BID，早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E2000U合用(DATATOP方案)；口崩剂吸收、作用、安全性均好于常释剂，剂量1.25-2.5mg/d雷沙吉兰：1mg,QD,早晨服用胃溃疡者慎用，禁与SSRI合用,(二)治疗药物-COMT抑制剂,PD早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂)治疗，可以改善患者症状，且有可能预防或延迟运动并发症的发生中晚期复方左旋多巴疗效减退时可添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善症状的作用药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等,(二)治疗药物-COMT抑制剂,恩托卡朋：100-200mg/次，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，单用无效托卡朋：100mg,TID，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用，最大剂量600mg/d托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月,二、中晚期PD治疗,中晚期PD，尤其是晚期PD临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素对中晚期PD的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状,(一)运动并发症的治疗,运动并发症（症状波动和异动症）是PD中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效症状波动包括剂末恶化、开关现象异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍,(一)运动并发症的治疗,(一)运动并发症的治疗,运动并发症-剂末恶化不增加复方左旋多巴每日总剂量，适当增加服药次数减少每次服药剂量(仍能有效改善运动症状为前提)，或适当增加每日总剂量(原有剂量不大)，每次服药剂量不变增加服药次数由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20-30%避免蛋白饮食影响左旋多巴吸收及通过血脑屏障(餐前1h或餐后1.5h)；调整蛋白饮食可能有效,(一)运动并发症的治疗,运动并发症-剂末恶化加用长半衰期DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗(B级)；若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一DR激动剂加用对纹状体产生持续性DA刺激COMT抑制剂(恩托卡朋A级证据，托卡朋B级证据)加用MAO-B抑制剂(雷沙吉兰A/司来吉兰)手术治疗(丘脑底核STN)行DBS可获益(C),(一)运动并发症的治疗,运动并发症-开关现象处理较为困难可以选用口服DR激动剂采用微泵持续输注左旋多巴甲酯或乙酯DR激动剂（如麦角乙脲等),(一)运动并发症的治疗,运动并发症-异动症,(一)运动并发症的治疗,运动并发症-剂峰异动症减少每次复方左旋多巴的剂量若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加COMT抑制剂加用金刚烷胺(C级证据)加用非典型抗精神病药如氯氮平若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应,(一)运动并发症的治疗,运动并发症-双相异动症(剂初/剂末异动症)若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症加用长半衰期DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症,(一)运动并发症的治疗,运动并发症-异动症微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动，目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果作用于基底节非DA能的腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展,(一)运动并发症的治疗,运动并发症-肌张力障碍晨起肌张力障碍睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂“开”期肌张力障碍处理方法同剂峰异动症手术治疗方式主要为DBS，可获裨益,(二)姿势平衡障碍的治疗,姿势平衡障碍是PD患者摔跤最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生目前缺乏有效治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护,(三)非运动症状的治疗,PD非运动症状涉及许多类型主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍需给予积极相应的治疗,(三)非运动症状-精神障碍,包括抑郁和(或)焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆需要甄别精神障碍是由抗PD病药物诱发，还是由疾病本身导致药物诱发：依次逐减或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂采取以上措施症状仍存在，在不明显加重PD运动症状前提下，可将复方左旋多巴逐步减量若药物调整效果不理想，则提示可能为疾病本身导致，要考虑对症用药,(三)非运动症状-精神障碍,幻觉、妄想：氯氮平(作用稍强，1-2%粒细胞缺乏症)或喹硫平，需监测血细胞计数抑郁、焦虑：SSRI或DR激动剂，尤其是普拉克索可改善运动症状和抑郁症状激惹：劳拉西泮和地西泮认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明、多奈哌齐及美金刚，利伐斯明证据较充分,(三)非运动症状-自主神经功能,包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等便秘：摄入足够液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖(10-20g/d)或其他温和导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等；停用抗胆碱能药并增加运动尿频、尿急和急迫性尿失禁：可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等,(三)非运动症状-自主神经功能,逼尿肌无反射者：胆碱能制剂(需慎用，因会加重运动症状)尿潴留：间歇性清洁导尿(若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗)体位性低血压：增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选-肾上腺素能激动剂米多君治疗，且疗效最佳；也可用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮,(三)非运动症状-睡眠障碍,包括失眠(睡眠维持困难/又称睡眠破碎)、快速眼动期睡眠行为异常、白天过度嗜睡频繁觉醒可能使震颤在浅睡眠期再次出现，或者由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽，患者夜间运动不能而导致翻身困难，或者夜尿增多若与夜间PD症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂,(三)非运动症状-睡眠障碍,若正服用司来吉兰或金刚烷胺，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在4PM前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药，或选用短效镇静安眠药快速眼动期睡眠行为异常（RBD）：睡前给予氯硝西泮，一般0.5mg白天过度嗜睡（EDS）可能与PD严重程度和认知功能减退有关，也可与DR激动剂或左旋多巴有关：若在每次服药后出现嗜睡，提示药物过量需将用药减量；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂,(三)非运动症状-感觉障碍,嗅觉减退：常见且多发生在运动症状之前多年，目前尚无明确治疗措施疼痛或麻木：晚期PD患者中常见，可以由疾病或伴随骨关节病变所致；若药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失“关期”复现，则提示由PD所致，可以调整治疗以延长“开期”； 反之，则由其他疾病或其他原因引起，可以选择相应的治疗措施不宁腿综合征：入睡前2h内选用DR激动剂(普拉克索)，或给予复方左旋多巴,目 录,治疗原则药物治疗手术治疗 康复与运动治疗心理疏导照料护理,手术治疗,早期药物治疗显效明显，长期疗效明显减退，或出现严重运动波动及异动症者可考虑手术治疗(中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识)手术可以明显改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可相应减少剂量非原发性PD的帕金森叠加综合征是手术禁忌证手术对肢体震颤和肌强直有较好疗效，但对躯体性中轴症状(姿势平衡障碍)无明显疗效,手术治疗,包括神经核毁损术和DBS(相对无创、安全和可调控性)DBS手术靶点包括苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核，其中丘脑底核DBS对改善震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著术前对左旋多巴敏感是丘脑底核DBS疗效预测指标；年龄和病程可估计丘脑底核DBS预后，病程短年轻可能较病程长年龄大的患者术后改善更为明显,目 录,治疗原则药物治疗手术治疗康复与运动治疗