恶性肿瘤分子靶向最新治疗

恶性肿瘤治疗最新进展, 赵 达兰大一院肿瘤内科、放疗科,主要内容,胃癌治疗新进展晚期NSCLC免疫治疗和靶向治疗新进展HER-2阳性晚期乳腺癌靶向治疗再思考肝细胞肝癌的治疗进展结直肠癌靶向治疗：EGFR或VEGF,胃癌治疗新进展,肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2015; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,晚期胃癌患者的中位生存期 (月),N Engl J Med 2008; 358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升,1年,由于靶向治疗的普及，2015年NCCN指南在描述中将 “化疗” 变更为“全身治疗”,靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法全部替代为 “全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗,2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代,Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97.,ToGA研究是一项随机、开放、国际多中心期临床研究，共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测。其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组卡培他滨或5-氟尿嘧啶+顺铂（XP/FP）和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗+XP/FP）。,目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究,Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.,抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案,REGARD研究RAM单药显著延长OS达1.4个月,Charles S, et al. Lancet 2014; 383: 3139.,从随机开始时间（月）,41.8%,31.6%,17.6%,11.8%,mOS：RAM vs. 安慰剂5.2个月 vs. 3.8个月OS显著延长1.4个月,一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，3期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的29个国家，119个中心进行，时间2009年10月6日至2012年1月26日，纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌，2:1随机接受RAM或安慰剂治疗，治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点OS,RAINBOW研究RAM+P较P单药OS显著延长2.27个月,Wilke H, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (3_suppl): Abstract LBA7.,ORR,p=0.0001,月,HR：0.807（0.678-0.962）p=0.0169,HR：0.635（0.536-0.752）p0.0001,p0.0001,延长 超过2个月,一项全球性，安慰剂对照，双盲，III期研究，研究时间：2010年12月2012年9月，纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌，随机接受RAM+P或安慰剂+P治疗，治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。主要终点：OS,胃癌靶向治疗的III期临床研究,*HER2阳性: IHC3+或FISH+,内容,内容,RAINBOW：国际、III期、双盲临床研究，Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效年龄亚组分析,RAINBOW: A global, phase 3, double-blind study of ramucirumab (RAM) plus paclitaxel (PTX) versus placebo (PL) plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapyAn age-group analysis.,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究设计,主要终点：OS次要终点：PFS、ORR和安全性,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,研究结果（按不同年龄组进行比较）,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,安全性：3级不良事件,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,两个年龄亚组中，RAM+PTX组的3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组3级AE发生率相似,*仅3级,研究结论,RAM+PTX组较之PL+PTX组在两个年龄亚组中OS、PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中，安全性相似，尽管65岁亚组中，3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高,Kei Muro, et al. 2015 ASCO GI Abs11,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性,R,ASCO 2014.Abstract #4003,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,+ CensoredLogrank P=0.0149, 阿帕替尼 - - 安慰剂,存活率,总生存期（月）,FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),FAS集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,存活率,总生存期（月）,PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（月）,FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,FAS集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间,存活率,无疾病进展期（月）,PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,PPS集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,1-4级不良反应发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,3/4级不良反应发生率,ASCO 2014.Abstract #4003,小结,艾坦（阿帕替尼）-精准强效，全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物艾坦对VEGFR-2具有高度选择性，强效抗血管生成二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降接近40% 阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。,瑞格非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃间质瘤，一个国际、随机、安慰剂对照、III期临床研究（GRID）OS更新数据,An updated overall survival analysis with correction for protocol-planned crossover of the international, phase III, randomized, placebo-controlled trial of regorafenib in advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib (GRID).,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,研究背景,GRID研究是一个随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究研究结果显示，与安慰剂相比，瑞格非尼能够显著改善GIST患者后线治疗PFS（HR 0.27，95% CI 0.19-0.39，p0.0001），但未观察到OS的显著改善（HR 0.77，95% CI 0.42-1.41，p=0.199）本次数据更新，旨在分析PBO组交叉至REG组后的OS,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,研究设计,主要终点：PFS次要终点：OS疾病进展后，经中心评估盲法，PBO组患者可交叉至REG组，同时揭盲,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,基线特征,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,OS更新（Crossover）,疾病进展后，PBO组55/66例（85）患者交叉至REG组REG组更新中位OS为17.4个月交叉后，经RPSFT分析，PBO组中位OS为8.6个月，HR 0.39（95% CI 0.26-0.58，p0.000001）；经IPE分析，PBO组中位OS为10.1个月，HR 0.51（95% CI 0.35-0.73，p=0.000119）,George D. Demetri, et al. 2015 ASCO GI Abs110,研究结论,GRID研究探索性分析发现，瑞格非尼能够改善GIST患者后线治疗OS至数据截止时，有22例患者仍在持续使用瑞格非尼治疗，这些患者的中位治疗时间已经超过了2年,内容,曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究（JACCRO GC-06）,Multicenter phase II study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer (JACCRO GC-06).,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA 1.25 m2：80mg1.25 m2 BSA 1.5 m2：100mg1.5 m2 BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）,主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,N=50,基线特征,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究结果,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究结论,研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析,Post-hoc analyses of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in the TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib (L) in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx).,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014; 20:2042.,Onartuzumab利妥木单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,曲妥珠单抗TDM-1,贝伐单抗Ramucimumab,阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,主要终点：OS次要终点：PFS、安全性分层因素：既往是否接受辅助/新辅助化疗区域（亚洲、北美、其他）,OS结果：LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 个月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,基线特征,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究结果,无论哪个年龄组，亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善，其中小于60岁的患者改善最明显,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,OS,PFS,亚洲,其他,亚洲,其他,不良事件,Yung-Jue Bang, et al. 2015 ASCO GI Abs133,研究结论,对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表达,PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99),Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,治疗相关的不良事件,* 仅列出了1-2级特定不良事件术语,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,任何等级不良事件，发生率5%,3-4级不良事件或不良事件导致停药,总结与结论,Pembrolizumab毒性可耐受、可控Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47%RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解 (中位缓解持续时间仍未达到)RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析,KEYNOTE-024比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,抗PD-L1,MPDL-3280A,24周,MPDL3280A (抗PD-L1) ：Phase Ia (NSCLC) 疗效 (研究者评估)：鳞癌与非鳞癌疗效相似,RECIST 1.1(ORR),SD24周,周PFS,全组 (n=175) 21% 19% 42%NSCLC (n=53) 23% 17% 45%非鳞癌 (n=42) 21% 17% 44%鳞癌 (n=11) 27% 18% 46%Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.,MPDL3280A Ia期 (NSCLC) ：IHC亚组分析 疗效 (研究者评估)：PD-L1表达与临床获益相关,NSCLC人群(n=53),ORR%(n/n),PD%(n/n),IHC 3 83%(5/6) 17%(1/6)IHC 2 和 3 46%(6/13) 23%(3/13)IHC 1 31%(8/26) 38%(10/26)合计 23%(12/53) 40%(21/53)Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.,MPDL3280A最新进展,2015.5.13罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既往有过治疗的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高水平该生物标志物患者的死亡风险降低53%。生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，”罗氏基因泰克单元的首席医疗官Horning如是称。在5月13日发布的科学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。MPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该药物已被美国FDA授予突破性治疗药物资格。,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG2. 新靶向药物和化疗的联合a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗,Imprime PGG一线治疗期NSCLC的一项随机对照多中心的期临床研究,W. Engel-Riedel (Koln, Germany),F. Schneller (Munich, Germany),M. Wolf (Kassel, Germany),W. Schuette (Halle/Saale, Germany),J. Lowe (Eagan, United States of America),P. Mattson (Eagan, United States of America),M. Gargano (Eagan, United States of America),M. L. Patchen (Eagan, United States of America),R. D. Huhn (Eagan, United States of America),A. Braun (Eagan, United States of America),W. Engel-Rie