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生物仿制药 相似但不相同 主要内容 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时 品质保证 应用简便 仿制药 生物制剂和生物仿制药 定义 特点 EMEAdefinition FDA Follow on biologic 传统药物与生物制剂的比较 KidneyBloodPressRes2007 30 267 272 生物制剂不同于传统药物 难以准确复制 传统药物 容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂 难以精确复制蛋白质独特的多维结构 复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂 即使分子式相同 且通过相同的细胞或微生物生产 也可能导致不同的疗效和安全性 JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 生物制剂为何难以准确复制 分子量大复杂的3 维结构在活的生物体内生产 易导致异质性易引起免疫应答生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现 车间标准以及保持冷链的完整性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异 CrommelinDJA etal IntJPharm2003 266 3 16 生物仿制药 生物原研制剂 生物制剂结构复杂 复制难度大 氨基酸的线性序列 氨基酸链的局部折叠 由氢键维持 这导致了 螺旋或 折叠结构的形成 二级结构的球形折叠 3维形状 多个三级结构联合构成 生物制剂拥有独特复杂的4级结构 任何细微变化都将导致复制失败 生物制剂的生产有其独特性 传统药物制剂 合成起始于现有可购买获得的底物 根据标准的化学工艺 生物制剂 使用活的有机体生产 动物细胞 酵母菌 细菌病毒 植物细胞 无法从市场购买获得 多种生物技术复杂的转录和修饰纯化 Biodrugs2007 21 6 351 356 KidneyBloodPressRes2007 30 267 272 多数为口服制剂 需注射给药使用特殊的注射工具 生物制剂的生产过程极其复杂 生物制药产品是在受控的条件下生产 包括培养基发酵和复杂的纯化步骤生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程 1 插入编码目的蛋白的基因 确定合适的宿主细胞 需要精确的DNA序列和宿主细胞类型 2 建立细胞库 通过反复精细的细胞筛选 建立独一无二的原始细胞库 3 生产蛋白质 复杂的转录和修饰 4 纯化5 分析6 药物成型 任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响 许多步骤许多测试 超过2000项测试 JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 蛋白质对生产条件非常敏感 蛋白质本身非常不稳定蛋白质结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素 如摇动 温度等 破坏加热 延长保存 有机溶剂 氧气 pH改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变 生物活性降低或完全消失 高技术要求的设备正确的条件 温度 压力 pH 氧气 原料 正确储存 EuropaBio Healthcarebiotechfactsheet BiologicalandBiosimilarMedicines JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能 任何小的变异 如温度 细胞培养条件 甚至运输和储存的任何细微变化 都可能会影响 效能 例如生物活性 选择性药代动力学免疫原性 效能 表达 选择性 药代动力学 生物制剂的结构相同不能代表性质相同 氨基酸结构并不是蛋白质性质的唯一决定因素多数蛋白质都需要经过翻译后的再加工 如糖基化过程即使同一种蛋白质 不同糖基化模式可产生不同亚型糖蛋白的药效学 药代动力学特性取决于蛋白质的3维结构 糖基化的程度和区位 亚型以及聚集程度 JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 生物仿制品与原研生物药存在多方面差别 以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准 对来自巴西 韩国 印度等13个国家的31种重组人促红细胞生成素的生物仿制品进行分析检验 1 SinghAK Gapsinthequalityandpotentialsafetyofbiosimilarepoetinsinthedevelopingworld aninternationalsurvey AbstractTHPO972 PaperpresentedattheAmericanSocietyofNephrologyRenalWeek2006 Nov16 2006 SanDiego 生物制剂的异质性难以避免 来自世界各地的不同的红细胞生成素 等电点聚焦 阴极 阳极 样品 目前很难确定生物仿制药与原研生物制剂完全相同 生物制剂对分析工具的敏感度相比传统药物低10 100倍分析和临床前试验均不能证明两种生物产品是完全相同的 EuropaBio Healthcarebiotechfactsheet BiologicalandBiosimilarMedicines 多种理化 生物分析检测方法 用于检测 一级结构 氨基酸序列 二 三 四级结构糖基化模式聚集形式亚型异质性生物学活性 JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 生物仿制药仅与被仿制的生物制剂相似但不会完全相同 每种产品都有其独特的安全性特征 这依赖于其作用机制 独特的生产工艺和成分 包括副产品和杂质 无法证明来自不同生产系统的两种生物技术产品是完全相同的 Biodrugs2007 21 6 351 356 生物仿制药的可互换性尚未被认可 我们不能确定生物仿制药与原研药是可互换的 这需要在全国范围内进行讨论 EMEAExecutiveDirectorThomasL nngren2006由于生物仿制药与标准生物制剂在医学上相似但又不完全相同 对患者是否使用生物仿制药或标准生物制剂应该听取权威医学药学专业人士的建议 London 19April2007Doc Ref EMEA 74562 2006 可互换性 能在等价的特定条件下 将一种药物换成另一种药物 证明彼此是具可互换性的 生物制剂具有不可替代性 来源 欧洲非专利药物协会 生物相似药物的EGA手册 2008年 替代性 替代性 指药物的国内政策 其允许从一种药物换成另一种药物 这两种药物经证实在质量 安全性和有效性方面相同 可能 不可能 生物仿制品替代 法国 西班牙等多个欧洲国家不允许生物仿制药代替生物制剂 权威机构 仿制药的规则不适用于生物制剂的仿制 EMEAFDA 生物仿制药不同于传统低分子仿制药物 目前用于批准仿制药的规则不适用于生物仿制药由于两者存在明显差异 EMEA和FDA一致认为 已确立的 本质相似 EU 和 生物等效性 USA 法规不适用于生物仿制药 JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 主要内容 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时 品质保证 应用简便 来自单纯红细胞再生障碍 PRCA 的教训 重组人肾红细胞生成素上市10年后发生PRCA的爆发由 重组人神红细胞生成素 Eprex 诱导抗体 免疫源性 导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起 KidneyBloodPressRes 2007 30 267 272 ClinJAmSocNephrol 2008 3 174 178 正常骨髓 PRCA骨髓 PRCA 单纯红细胞再生障碍 免疫原性 生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题 免疫原性 人体在使用生物技术 制剂后产生的抗体反应 所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能 免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题 生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测 KidneyBloodPressRes2007 30 267 272 免疫原性的潜在危害 增强或降低生物活性 2 3 免疫原性 药代动力学改变 中和抗体 丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效 严重不良反应 全身免疫反应 过敏反应 血清疾病 致命的并发症 PRCA KidneyBloodPressRes2007 30 267 272 ClinJAmSocNephrol 2008 3 174 178 PRCA 单纯红细胞再生障碍 免疫原性产生的机制 多种因素均可影响免疫原性 SchellekensH NatRevDrugDiscov 2002 1 457 462 产品相关性和患者相关性因素对免疫原性的影响 剂型和储存条件对免疫原性有重要影响 HSA 人血清白蛋白 常温保存明显增加生物技术制剂的免疫原性虽然HSA通常作为稳定剂可减少免疫原性 但对于人IFN 2a HSA增加其免疫原性 SchellekensH NatRevDrugDiscov 2002 1 457 462 案例1 IFN中和单位 时间 月 A 冻干粉常温保存B 冻干粉冷藏保存C 含HSB液态冷藏保存D 超纯 不含HSA 液态冷藏保存E 超纯 不含HSA 冻干粉冷藏保存 稳定剂和给药方式同样影响免疫原性 HSA 人血清白蛋白 Johnson于2006年9月11日评估 与PRCA案例增多有关的Eprex 生产过程变化 案例2 主要内容 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时 品质保证 应用简便 欧盟为生物仿制药单独建立监管法规 欧洲委员会已达成一致意见 与传统的化学仿制药物不同 对生物制剂的复制仅能达到 相似 而不能与原研生物制剂 完全相同 因此不能将其认为是仿制药或按照仿制药的法规管理 JournalofBiopharmaceuticalStatistics 2010 20 3 9 生物仿制药的审批应该有更严格的独立的监管法规 EMEA 生物仿制药监管法规概况 KidneyBloodPressRes2007 30 267 272 指南 主题 应用 总体指南 质量指南 非临床和临床指南 附加非临床和临床指南 生物药物制剂相似性指南 含生物技术衍生蛋白质作为活性物质的生物药物制剂相似性指南 质量方面 含生物技术衍生蛋白质作为活性物质的生物药物制剂相似性指南 非临床和临床方面 一般指南 适用于所有生物仿制药 特殊指南 需要产品相关数据 重组人促红细胞生成素 重组人G CSF 重组人胰岛素 重组人生长激素 G CSF 粒细胞集落刺激因子 EMEA指南对生物仿制药的特殊要求 与原研生物制剂相比 制剂质量安全性有效性不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据 无临床显著意义 可比性 JournalofBiopharmaceuticalStatistics 2010 20 3 9 EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics 2009 72 479 486 EMEA指南 非临床和临床发展要求 为了证实生物仿制药和原研生物制剂的相似性 必须遵循以下开发原则 非临床 临床 通过充分的药代动力学研究确定给药方案通过充分的毒理学试验确定药效学作用和安全性特征 临床试验期间 比较药代动力学 安全性和有效性所有试验中都必须包含抗体试验 免疫原性 批准前的临床试验通常不足以分辨所有潜在差异批准后仍必须继续监测生物仿制药的安全性 包括持续的获益 风险评估 提交风险管理计划 药物警戒计划 SchaeffnerG Regulatoryissues Europeanperspective InLyscomN ed Biosimilars EvolutionofRevolution London UK BiopharmKnowledgePublishing 2006 105 106 JournalofBiopharmaceuticalStatistics 2010 20 3 9 不同产品类别的安全性和有效性要求 EPO 促红细胞生成素 G CSF 粒细胞集落刺激因子 HGH 人生长激素 IFN 干扰素 甘精胰岛素生物仿制药因无法提供免疫原性数据被撤回申请 无法提供 2009年在哥伦比亚的上市申请 案例 1 InstitutoNacionaldeVigilanciadeMedicamentosyAlimentos INVIMA MinisteriodelaProteccionSocial RepublicadeColombia http www INVIMA gov coBogota ColombiaA A 20896 欧盟以外的监管法规 监管法规框架 指南草案 无替代品 EMEA网站 FDA网站 EMEA网站 http www emea europa eu FDA网站 http www fda qov 主要内容 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时 品质保证 应用简便 来得时 全球唯一被大量医学研究证实的高效 安全性良好的甘精胰岛素 全球已完成332项来得时 相关研究 有98项研究仍在进行中1 所有来得时 的相关研究只能证明来得时 的疗效和安全性 不能证明其他甘精胰岛素生物仿制药的疗效和安全性 1 http sanofi 来得时 全球多个国家上市 惠及大量人群 惠及全球104个国家和地区2400万患者 年 来得时 SoloSTAR 简便之星