心血管疾病合并无症状高尿酸血症HUA诊治建议

心血管疾病合并无症状高尿酸血症（HUA）诊治建议,赣南医学院第一附属医院心血管内科周 序 锋,高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）：是指由于嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍导致尿酸水平升高HUA患病率逐年升高，已成为一种常见的代谢性疾病国内外大量流行病学和临床研究显示HUA与众多心血管疾病密切相关，甚至是其独立的危险因素。,概 述,HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议,主 要 内 容,一、HUA的流行病学,上世纪80和90年代，我国部分地区HUA的流行病学数据显示，10年期间我国HUA的患病率增加近10倍 目前我国约有HUA者1.2亿，约占总人口的10%高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,我国心血管危险因素人群中HUA的患病率,男性和女性患病率分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。,首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524,HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,尿酸的代谢,凡是影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,高尿酸血症的原因,摄取富含嘌呤或导致嘌呤合成增加的食物尿酸合成代谢增加（内源性过量产生）肾脏排泄尿酸受阻,HUA的诱发因素,人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和经济状况好的人群易发生HUA。饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、胰岛素、糖皮质激素、钙离子拮抗剂和受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。,HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,无症状高尿酸血症（HUA）的诊断,正常血尿酸浓度:男性 150-350 umolL 女性 100-300 umolL高尿酸血症:男420umol/l(7mg/dl) 女357umol/l(6mg/dl)正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平 男420umol/l(7mg/dl)，女357umol/l(6mg/dl) 且没有痛风及相关并发症,HUA分型诊断,根据尿尿酸水平进行分型：,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,HUA与心血管危险因素及心血管疾病的关系,（一）、HUA与心血管危险因素（高血压；糖尿病；高甘油三酯血症；代谢综合症）（二）、HUA与心血管疾病（ 冠心病；脑卒中；肾脏损害； 心力衰竭）,HUA与高血压,1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段 1972年Kahn等发现，血尿酸的升高是高血压的独立危险因素1973年Klein等证实，在黑人、白人中，血尿酸水平与收缩压存在线性关系,Arch Intern Med 1973,132:401-410,1990年后Olivetti心脏研究对547例中年男性随访12年，发现血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血压发病相对危险增加25%。Framingham研究对3329例健康者随访4年，发现尿酸是高血压发病和长期血压变化的独立预测因素。20世纪80年代，中美心血管流行病学合作研究，我国正常血压中年人1480人，随访4年，发现：男性尿酸水平每增加1.14mg/dl，高血压发病相对危险增加1.4倍。,J Hum Hpertension,1994,8:6672681;Hpertension,2005,45:28233;高血压杂志，2001，9（2）：160-163,HUA与高血压,HUA与高血压,一项经典的基础研究，通过动物试验证实了尿酸与血压的关系: 大鼠通过诱导剂使血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压平均增加了2.2mmHg。 但如果同时给予降低血尿酸药物，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关,Hpertension,2001,38:1101-1106;,高尿酸诱发高血压发病的机制 动物实验提示:高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达,Mazzali M, et al. Hypertension 2001,HUA与高血压,两项前瞻性临床研究证实HUA对血糖代谢的影响 共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现：基线血尿酸水平398umo/l者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比357umol/l (6mg/dl)是冠心病的独立危险因素 血尿酸416.5umol/l(7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素,Cardiol Today,1999,2:15,HUA与冠心病,尿酸是冠心病死亡的独立危险因素：对于已确诊冠心病患者，Bickel等发现血尿酸 433umol/l (7.5mg/dl)人群死亡率是血尿酸8.5mg/dl(476umol/l)者肾衰竭风险较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍血尿酸水平 男7.0mg/dl(420umol/l)，女6.0mg/dl(357umol/l)终末期肾病的发生危险分别增加4倍和9倍,J Epidemiol ,2000,10:404-409,HUA与肾脏损害,最近两项大规模前瞻性长期随访研究证实： 血尿酸每升高59.5umol/L,肾脏病风险增加71%，肾功能恶化（每年GFR下降3ml/（min.1.73ml)风险增加14% ；血尿酸在416.5至529.55umol/L的人群相对于正常人群新发肾脏病风险增加2倍，而大于535.5umol/L人群相对于正常人群新发肾脏病风险增加3倍。 基线血尿酸水平480umol/L与尿酸水平7.2mg/dl(428umol/l) 女7.0mg/dl(420umol/l)与预后不良独立相关Anker等评价尿酸在慢性心力衰竭时的价值，显示血尿酸565umo/l(9.5mg/dl)是慢性心力衰竭患者独立预后不良指标,Eur J Heart Fail,2007,9;437-439;Int J Cardiol,2007,115:156-158,HUA与心力衰竭,多项研究显示，HUA是急慢性心力衰竭死亡的独立预测指标。无论重度心力衰竭还是轻度心力衰竭，血尿酸水平是心力衰竭患者死亡和预后不良的强预测因子。,Eur J Heart Fail,2007,9;437-439;Int J Cardiol,2007,115:156-158,HUA与心力衰竭,HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,无症状HUA药物治疗相关临床研究,大量流行病学研究资料、动物研究和临床研究资料显示:尿酸不仅是代谢性心血管危险因素的后果，也是代谢性心血管危险因素的致病因素和加重因素降尿酸治疗有望成为一个降低心血管疾病死亡危险的有效措施。,LIFE研究发现，与阿替洛尔比较，氯沙坦可抑制肾小管对UA的重吸收，降低血UA水平，氯沙坦组不良心血管事件获益有29%来自于对血UA的降低。GREACE研究发现，阿托伐他汀相对于普通治疗可以更显著降低血UA，每降低血尿酸1mg（59.5umol/l）心血管事件危险降低24%。 但LIFE和GREACE研究都不是专门评价降低血UA水平对心血管疾病预后影响的研究,1.降尿酸治疗与心血管事件,入选169冠状动脉旁路移植术患者，探讨术前接受降尿酸药物治疗对手术预后的影响结果显示:与未应用降尿酸药物比较，降尿酸药物组术后心脏功能改善、死亡率降低，但非致命性并发症增加,1.降尿酸治疗与心血管事件,Kanby等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者给予降尿酸药物 3个月结果显示：血压、血尿酸和肌酐清除率在应用降尿酸药物组明显改善。,2.降尿酸治疗与高血压,一项随机双盲安慰剂对照交叉研究，入选30例新诊断的1级高血压合并轻度HUA的青少年患者，交叉给予别嘌醇400mg/d和安慰剂4周。结果显示：别嘌醇治疗与安慰剂比较可明显降低血压（收缩压6.3mmHgVS0.8mmHg，舒张压4.6mmHg VS 0.3mmHg），接受别嘌醇治疗的患者2/3血压恢复正常。,2.降尿酸治疗与高血压,一项入选60例中青年初发原发性高血压1级合并高尿酸血症患者，治疗4周，与未使用别嘌醇比较，别嘌醇组（600mg/d）血压降至正常的比例更大（62.1% VS 6.7%）。,2.降尿酸治疗与高血压,一项随机对照研究共入选80例心力衰竭伴高尿酸血症患者，对照组40例给予标准抗心力衰竭治疗，另外40例在对照组基础上加用别嘌醇300mg/d，结果显示别嘌醇组在NYHA分级、左心室射血分数、左心室舒张末期内径、6min步行时间改善情况均优于对照组。,3.降尿酸治疗与心力衰竭,George等回顾分析25090例心力衰竭合并高尿酸血症患者，发现痛风患者应用别嘌醇治疗30天以上，可使心力衰竭风险降低31%，全因死亡风险降低26%。,3.降尿酸治疗与心力衰竭,L.Wei、Struther等研究发现与服用低剂量（300mg/d以下）相比，服用高剂量（300mg/d以上）别嘌醇患者因心力衰竭死亡风险更低推测在降尿酸治疗达标的基础上，别嘌醇治疗可能使心力衰竭患者获益,3.降尿酸治疗与心力衰竭,目前两项小规模研究显示肾功能不全合并高尿酸血症，通过降尿酸治疗，可改善患者肾功能恶化程度或减缓恶化速度。 有待进行大规模随机对照研究证实。,4.降尿酸治疗对肾功能的影响,HUA的流行病学与HUA相关的危险因素无症状HUA的诊断HUA与心血管危险因素和心血管疾病的关系无症状HUA药物治疗相关临床研究无症状高尿酸血症的治疗建议,主要内容,注重患者教育，适当调整生活方式和饮食结构是HUA治疗的基础积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素 HUA患者慎用使血尿酸升高的药物 降低血尿酸的药物如发作痛风，应给予抗炎镇痛药物治疗但不需要停用原用降尿酸药物,无症状高尿酸血症的治疗建议,（1）限制高嘌呤饮食1）红肉类（猪肉、牛肉、羊肉）、动物内脏（尤其是脑、肝、肾）、沙丁鱼、凤尾鱼、金枪鱼、龙虾、贝壳类海物、含糖软饮料、浓肉汤含嘌呤高，宜控制食用； 2）深海鱼、虾、海参、豆类含有一定量了、嘌呤，宜适量饮用；3）各种谷物、高纤维蔬菜、低糖富含维生素C的水果、低脂牛奶、低脂酸奶、鸡蛋等含嘌呤最少，应多进食；4）豆腐虽为高蛋白食物，在制作过程中流失多数嘌呤，故食用豆腐不会显著增加血尿酸；5）茶对血尿酸水平无影响，每日4杯以上咖啡与血尿酸水平低相关。,1.注重患者教育，适当调整生活方式和饮食结构是HUA治疗的基础,1.注重患者教育，适当调整生活方式和饮食结构是HUA治疗的基础,（2）加强运动，控制体重；（3）严格戒饮各种白酒和啤酒，尤其是啤酒，每天适量的葡萄酒对尿酸有轻度降低作用；（4）多饮水，碱化尿液，保持每日尿量在2000ml以上,1.注重患者教育，适当调整生活方式和饮食结构是HUA治疗的基础,2.积极治疗与血尿酸升高相关的代谢性危险因素,06年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议中指出：积极控制与HUA相关的心血管危险因素如高血脂症、高血压、高血糖、肥胖和吸烟，应作为HUA治疗的重要组成部分。,AnnalsoftheRheumaticDiseases2006;65:1301-1311,3.避免应用使血尿酸升高的药物,如噻嗪类利尿剂、环胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、烟酸等。对于需长期服用肠溶阿司匹林且合并HUA的患者，可选用促进尿酸排泄的药物或碱化尿液、多饮水，保持每日尿量在2000ml以上，以利尿酸排泄。,4.降低血尿酸的药物,1）抑制血尿酸合成黄嘌呤氧化酶抑制剂：代表药物别嘌醇。广泛应用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用尿酸排泄药者。成人初始剂量一次50mg，一日12次。每周可递增50100mg，至一日200300mg，分