非ST段抬高ACS的抗凝治疗

非ST段抬高急性冠脉综合征的抗凝治疗,心血管内科 吴向军,急性冠状动脉综合征,急性冠状动脉综合征（Acute coronary syndrome, ACS）： 是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定，引起冠脉内血栓形成为基础病理生理特点，以急性心肌缺血为共同特征的一组综合症。ACS分类ST段抬高的ACS 绝大部分发展为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)非ST段抬高的ACS 包括无ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)和不稳定性心绞痛(UA),ACS的临床分型,NSTE-ACS 院内死亡率 / 1年死亡率,Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.,STEMI 与NSTEMI 同样危险 - 院内死亡率 / 1年死亡率,Goldberg RJ et al.Am J Cardiol 2004;93:288-93.,动脉粥样硬化和血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,动脉粥样硬化斑块的解剖结构,Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7., T淋巴细胞, 巨噬细胞 泡沫细胞 (组织因子+), “激活的”内膜平滑肌细胞 （HLDDR +),纤维帽,内膜,脂质核心,血管腔,中层, 正常中层平滑肌细胞,ACS的主要发病机理,动脉粥样硬化斑块的不稳定或破裂合并血栓形成,动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成,NST-ACS 防治措施,解决血管腔问题 恢复正常管腔 RS改善心肌供血提高生活质量,解决血管壁问题 延缓斑块形成 稳定易损斑块 减少血栓形成减少急性心脏事件,非ST段抬高ACS的治疗策略,抗血小板治疗 抗凝治疗 抗缺血治疗 调脂治疗 血运重建治疗 介入治疗与冠脉搭桥,非ST段抬高ACS的抗血栓治疗策略,以抗血小板治疗、抗凝为主，维持心肌氧供需平衡，缓解症状。,非NSTE-ACS 的治疗策略（抗栓不溶栓）,溶栓药物为纤维蛋白溶解药，适用于STEMI，以开通完全闭塞的富含纤维蛋白成分的“红血栓”。因UA和NSEMI在病理上存在非纤维蛋白性血栓，以血小板聚集为主，被成为白血栓或灰血栓。溶栓药可进一步激活血小板和凝血酶，促进血栓再形成，可能促使白血栓恶化为完全闭塞的红血栓，增加STEMI的危险。溶栓药物可能并发大出血等并发症。,UA / NSTEMI 抗凝血酶治疗,普通肝素：在口服阿匹林基础上早期使用静脉肝素，可以降低UANSTEMI患者的AMI与心肌缺血发生率。低分子量肝素：其抗因子Xa的作用为普通肝素的24倍，优点为血浆半衰期长、生物利用度高、无需监测 aPTT等。直接凝血酶抑制剂：bivalirudin（比伐卢定）、水蛭素（hirudin）、阿加曲班。直接抑制凝血，作用有效。选择性a因子抑制剂： fondaparinux（磺达肝癸钠） 戊聚糖化合物,凝血酶是使纤维蛋白原转变为纤维蛋白最终形成血栓的关键环节，故抑制凝血酶很重要。,凝血系统的激活,普通肝素的局限性,由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除，生物利用度差 (除大剂量)不能抑制结合于血栓的凝血酶抗凝效果不确定，剂量响应差有天然抑制剂 (PF4)需 aPTT 监测疗效反跳，停药后缺血事件增加易出现血小板减少症,低分子肝素与普通肝素,Antman 1998,不同低分子肝素的抗Xa/IIa 比值差别,1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4,Anti-XaAnti-Iia比率 (IU/mg 干质)(IU/mg 干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0,指南更新的内容和依据之一 -抗凝治疗选择更明确,2013 ACC/AHA指南抗凝治疗推荐,在低分子肝素类中，明确指出使用依诺肝素；依诺肝素是唯一被推荐使用的LMWH(IA)；指南更新依据多项依诺肝素研究充分肯定了磺达肝癸钠（保守治疗有出血风险者，优先选用 I-B）采用保守治疗者，与UFH相比，优先用依诺肝素或磺达肝癸钠，除非在24内行CABG（ IIa B）。,介入治疗,ACC/AHA 2013 UA/NSTEMI 指南更新抗凝治疗,指南中依诺肝素成为LMWH的惟一推荐且治疗推荐为Ia 级，明确指出对于低危患者的抗凝治疗的推荐更倾向于依诺肝素 （Ia ）或磺达肝癸钠（Ib ）而非UFH 。,ESC 2013 NSTE-ACS指南抗凝治疗推荐（1）,所有患者均应在抗血小板治疗基础上接受抗凝治疗（I-A）推荐的抗凝药物：UFH、LMWH、磺达肝癸钠和比伐卢定，具体选用根据最初的治疗策略 (紧急介入，早期介入，或保守治疗) (I -B),紧急介入治疗策略时，推荐立即给以 UFH (I-C），依诺肝 素(IIa- B)或比伐卢定(I -B),ESC 2013NSTE-ACS指南抗凝治疗推荐（2）,在非紧急情况下，采用早期介入或保守治疗尚未确定时：推荐应用磺达肝癸钠，因其疗效 / 安全比更为优越(I-A)；依诺肝素因其疗效 / 安全比不如磺达肝癸钠， 只推荐其用于出血风 险较低者(IIa- B)；UFH 和其他LMWH的疗效/安全性与磺达肝癸钠相比尚不确定，故不推荐在磺达肝癸钠前使用(IIa -B)。在PCI术中，应继续应用起始使用的抗凝药物，无论是UFH（I-C）、依诺肝素(IIa- B) 或比伐卢定(I -B)；若是磺达肝癸钠，应追加UFH。抗凝治疗在介入治疗后24h停止；保守治疗中磺达肝癸钠、依诺肝素或其他LMWH可维持到出院时(I -B)。,2013 ESC and ACC/AHA UA / NSTEMI 治疗指南,保守策略中的抗凝治疗,低分子肝素的推荐仅列出依诺肝素.,ESSENCE研究：依诺肝素的安全性与普通肝素相当，不增加大出血风险，轻度出血主要由于注射部位瘀斑引起。,出血大出血107 (7.0%)102 (6.5%)0.57小出血 110 (7.2%)188 (11.9%) 50% from baseline),UFH EnoxaparinP value (n=1529)(n=1578),Cohen M, et al. N Engl J Med 2013;337:447-52,UFH, unfractionated heparinNS, non-significant,指南更新的内容和依据之三 -抗凝药物不宜交叉,ACC/AHA指南对于抗凝交叉的建议从PCI前到整个PCI治疗过程中应维持一致的抗凝用药ESC Guidelines 2013的建议在PCI术中，应继续应用起始使用的抗凝药物，无论是UFH（I-C）、依诺肝素(IIa- B) 或比伐卢定(I -B)； 指南更新依据：SYNERGY研究,SYNERGY研究表明：高危病人持续使用依诺肝素的预后良好,一开始就使用依诺肝素的病人有着好的预后持续使用依诺肝素的病人有着好的预后不交替使用抗凝药物 (包括在导管室)的病人有着好的预后交替使用抗凝药物增加出血,抗凝药物使用剂量推荐,STEMI作为再灌注治疗的辅助抗凝治疗 2013年ACC/AHA STEMI指南,普通肝素：依诺肝素： （前提：男血肌酐2.5 mg/dl、女血肌酐2.0 mg/dl） 年龄小于75岁，予30 mg静注，15 min后1.0 mg/kg皮下注射，Q12h; 年龄75岁以上，禁止初始静注，皮下注射量减至0.75 mg/kg， Q12h; 若在治疗过程中发现肌酐清除率30 ml/min，不论年龄大小，皮下注 射量均为1.0 mg/kg， Q24h 。 持续使用8天（证据水平A）。 磺达肝癸钠（血肌酐3.0 mg/dl）：初始剂量2.5 mg静脉注射，随后2.5 mg皮下注射，每天1次；持续使用8天（证据水平