内分泌与临床内分泌学.ppt

总论 内分泌与临床内分泌学 一腺体内分泌学的研究二组织内分泌学的研究三分子内分泌学的研究 激素的作用机制 一肽类 生物胺和前列腺素 膜受体与cAMP为第二信使的激素 膜受体与IP3 Ca2 为第二信使的激素 胰岛素 膜受体 第二信使不明的激素二类固醇等核受体 胞内受体 激素 内分泌系统功能调节 神经和内分泌系的相互调节 内分泌系统的反馈调节 免疫系统与内分泌功能 内分泌病的分类 一下丘脑二垂体三甲状腺四甲旁腺五肾上腺六胰岛性腺八肾脏异位内分泌综合症十多发性内分泌疾病 内分泌诊断原则 内分泌防治原则 第一章总论 内分泌系统 1 传统概念 无管道输送激素的腺体垂体 甲状腺 肾上腺 性腺 乳腺 骨 轴系概念2 现代认为 生殖衰老1 人体内分泌腺代谢过程体内环境稳定脏器功能适应外界变化生长发育维持生命2 某些脏器 内分泌组织 体液调节系统3 范围 内科 内分泌学与临床内分泌学 分泌学的发展史 历史 早在公元前400年 黄帝内经 已有 消渴 消痒 等记载 春秋战国已有瘿瘤的描述 应用海藻等中药治疗甲状腺肿 近百年分为三个阶段 1 19世纪初 腺体内分泌学研究 发展缓慢 距今230年前 单纯性甲状腺肿 瘿 2 20世纪60年代 组织内分泌学的研究3 20世纪80年代 分子内分泌学的研究 1 内分泌学的研究 1849 1959 经典内分泌学的研究 内容 内分泌腺体功能及从腺体中提纯激素 1 切除腺体功能低下从该腺体中提纯激素替代治疗替代过度功能亢进2 激素的生化 生理 药理性能和制备其衍生物某方面的研究3 主要腺体 垂体甲状腺T3 T4性腺E2 T P肾上腺F 醛固酮 去甲肾上腺素 肾上腺素乳房泌乳骨骼生长发育皮肤色素 毛发等 2 组织内分泌学 20世纪60年代后 放射免疫和免疫细胞化学鉴定 放免应用 60年代后 APUD系统 3 分子内分泌学 激素的作用机制 一 据受体激素分两大类 二 肽 蛋白质 儿茶酚胺类 第二信使 三 膜受体 大部分激素为质膜受体 为整合蛋白 分子的大部分嵌入膜内 与部分糖链突出膜外侧 激素识别区 1 结合特点 1 专一性 与专一的受体结合产生作用 原则上只有一种激素与一种受体结合 少数非此 肾上腺素和去甲肾上腺素对不同的靶细胞则有 等受体 与不同受体结合产生不同的效应 同一靶细胞受体与不同激素结合产生相同的效应 2 高度亲和力 激素在细胞外液中浓度只有10 8 12mmol L 靶细胞能对微小的改变做出迅速的明显反应 排除诸多的高浓度大分子的蛋白等干扰 3 结合反应的可逆性4 结合可饱和性 在一定范围内激素浓度升高 与受体结合增多 效应增强 达到一定程度饱和 此时 浓度继续升高 结合不增多 2 膜受体激素调节原理 化学本质蛋白质 多肽 儿茶酚胺类 第一信使 激素与受体结合复合物 受体构象改变触发鸟苷酸结合蛋白 guanylatebindingprotein 简称G蛋白 G Gs 与GPT结合 生成G GTP 为GTP的活化形式可激活或抑制细胞内测缘的腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC 催化ATP产生第二信使CAMP一系列反应效应 激素的作用 以上为E Sutherlad50年代提出的 Secondmessengertheory 第二信使学说 肾上腺与膜 2受体结合时 能抑制AC活性 使CAMP减少 肾上腺与膜 受体结合时 能使AC活性升高 使CAMP增多前者为抑制性 inhibitory I Hi Gi Ri 后者为兴奋性 stimutory S Hs Gs Rs HsHiGTPGTPGDP s GDP 1 无活性GDPGDP 无活性ACGDP sGDP i ATPcAMP 受体的结构与功能 与激素结合受体功能传导信息 传递信息的机制和方式 受体本身构成离子通道 当结合域与配体结合后受体变构使通道关闭或开放 引发或阻断阳离子或阴离子的流动传递信息 如 乙酰胆碱受体 神经元的烟碱型 N型 乙酰胆碱受体 由5个亚基在细胞膜内呈五边型排列 围成离子通道 当它与乙酰胆碱结合时 膜通道开放 膜外的阳离子 钠离子 内流 引起突触后膜的电位变化 氨基丁酸受体有A B两种亚型 2 受体 G蛋白 效应蛋白质型 各种信息物质与细胞受体结合后受体变构激活效应蛋白质 酶或其他蛋白质 催化一些小分子化学物质 第二信使 真核细胞内为G蛋白 进入细胞液内引起相应生物效应 H R后 G蛋白 三聚体1 可结合调节 亚 鸟苷酸基的功能 GDP GTP2 GTP酶活性 可水解GTP G蛋白受体激活 GDP无活性三聚体G蛋白 GTP 游离使激素受体分离G蛋白 GTP激活ACCAMP产生第二信使效应 胰岛素样生长激素肽类激素神经递质 生长因子催乳素神经递质氨基酸 细胞因子前列腺素含内在激酶与激酶连接偶联G蛋白配基把闸的的受体的受体的受体离子通道酪氨酸激酶受体外AC AG丝氨酸激酶酪氨酸激酶磷脂酶C苏氨酸激酶底物第二信使cAMP IP3Ca2 Na cGMP Ca2 DAGK Cl 蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化磷酸化介导的生物作用非磷酸化介导生物作用酶活性增强或抑制DNA和RNA合成 蛋白合成膜功能 葡萄糖 氨基酸转运 细胞生长和分化 膜表面受体作用机制 激素图1膜反应膜生物效应IP3 三磷酸甘油Tyr P 酪氨酸蛋白激酶DAG 二脂酰甘油 激活蛋白激酶C 第二信使环磷腺苷 钙 DAG Tyr P环鸟腺苷 IP3酶抑制或激活蛋白质合成核内DNA RNA合成 细胞运输 3 受体 酪氨酸蛋白激酶型 胰岛素 生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性 tyrosinekinase 有跨膜糖蛋白 胞外部分结合区 图二 类别 受体激素G蛋白耦联受体配体 胰岛素 多肽 生物胺生长因子 前列腺素HHRRG效应物酪氨酸蛋白激酶磷酸化介导作用蛋白激酶第二信使 NH3 NH3 S S富含半胱氨NH3 S SS SNH3 酸域COO COO P TyrTyr PP Tyr酪氨酸蛋白激酶域Tyr PCOO COO 胰岛素受体模式 4 受体转录因子型 细胞内受体 类固醇 甲状腺激素 受体C端有结合区 邻近该结合域有N端DNA结合域 共60个氨基酸组成 作用机理 受体调控区 易变 结合区 高度保守 结合DNA二个锌指形成蛋白表面 与激素结合前 与热休克蛋白结合结合激素后 热休克蛋白解离受体激活激活激素的启动因子结合区 热休克蛋白R调控区促进转录 mRNA H受体构象改变 激活转录 mRNA形成 核受体的作用机制 图三类固醇激素膜内受体mRNA蛋白质合成T3 T4维甲酸 三 胞内受体激素的调节 主要激素 类固醇激素 E P T 1 25 OH 2D3 F Aldo 胺类 甲状腺激素 维甲酸 受体存在于细胞浆内 激素为脂溶性 自由通过细胞膜 在细胞中与受体结合刺激受体变构有活性的激素受体复合物进入核中 识别染色质上DNA区段并与其结合基因活化促进特异mRNA转录增进效应蛋白或酶的合成 H 代谢应答蛋白酶mRNAmRNA转录 R 类固醇激素的作用机制 细胞质细胞核受体结合类固醇活化的类固醇反应元件mRNA受体复合物染色质DNA前体类固醇受体类固醇复合体mRNA结合和转位mRNA粗面内质网核糖体生物反应蛋白合成 类固醇激素及甲状腺激素 维甲酸类促进蛋白质及酶的合成 激素 内分泌系统的功能调节 一 神经和内分泌系统的相互调节 神经系统内分泌系统CRHACTH下丘脑垂体后叶GRH GHIHGH调节GnRHLH FSHNE DA Ach 5 HT肿瘤性早熟甲状腺激素下降呆小F减少激动 二 内分泌系统的反馈调节 下丘脑 垂体 靶腺激素下丘脑TRH兴奋 分泌激素增多 后者反作用于垂体和下丘脑垂体TSH对相应激素起兴奋作用为正反馈 对相应激素起兴奋作用为负反馈甲状腺T3 T4 三 免疫系统与内分泌系统 免疫球蛋白 淋巴因子 细胞因子 白介素 ACTH 皮质醇神经 内分泌 免疫三个系统 内分泌病的分类 功能亢进减退部位原发性继发性病因 遗传 自身免疫 炎症 肿瘤 手术 放射等 一 下丘脑 功能性 器质性 二 垂体 下丘脑 垂体性尿崩症 下丘脑 神经垂体病抗ADH分泌失调症功能亢进 巨人症 肢端肥大症 腺垂体垂体侏儒症功能减退席汉氏 西蒙氏垂体瘤 空泡蝶鞍 三 甲状腺 功能性亢进 减退单纯性甲状腺肿甲状腺炎急性亚急性慢性淋巴细胞性甲状腺结节和肿瘤甲状腺先天性缺陷 异位 畸形 四 甲状旁腺 甲旁亢 甲旁减 假性甲旁减 五 肾上腺 急性 危象 皮质疾病减退慢性 Addison s 糖皮质激素亢进 Cushing s 盐皮质激素 原发性醛固酮增多症 性激素 先天性 六 胃肠 胰岛 DM胰岛素瘤胰高血糖瘤胃泌素瘤舒血管肠肽瘤生长抑素瘤类钙 七 卵巢 囊肿 肿瘤 八 睾丸 减退肿瘤 八 肾脏 Batter s肾素瘤 十 非内分泌瘤引起的异位激素分泌综合症 十一 多发性内分泌病 多内分泌腺肿瘤 型Wermer综合症 型Sipple综合症 型