SLELN讲稿总结.ppt

狼疮性肾炎的诊治进展 安徽医科大学第一附属医院肾内科吴永贵 SLE发生率 国外6 35 10万人我国11 70 10万人黑人及亚裔人群发病率高于欧美人多见于青年女性 男女之比约为1 9发病年龄高峰13 40岁 60岁约5 临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关确诊SLE时 临床LN为24 24 半年后为42 42 1年为61 29 2年时为72 4 4年时高达92 31 可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患 绝大多数病例最终都会发生LN 狼疮性肾炎 LN 发生率 Amjmed2002 112 726 9 Amjmed2002 112 726 9 LN为最常见的继发性肾脏病 自体肾活检 2917 25787例 11 31 继发性肾脏病 2917 7931例 36 78 全身疾病所致肾损害 2917 4475例 65 18 南京军区总医院提供 LN诊断标准 尿蛋白定量 0 5 24 或 4 g kg 尿 5个 离心尿 肾功能异常 包括肾小球和 或 肾小管功能 肾活检异常 LN临床分型 孤立性血尿和 或 蛋白尿型急性肾炎型肾病综合征型急进性肾炎型慢性肾炎型肾小管 间质损害型亚临床型 免疫复合物在肾内沉积的机制 2003年LN病理分型标准 I型 轻微病变型LNII型 系膜增殖性LNIII型 局灶性LNIV型 弥漫增殖性LNV型 膜性LNVI型 终末硬化性LN 2003年LN病理分型标准 I型 轻微病变型LN光镜 肾小球正常 免疫荧光 肾小球免疫复合物沉积电镜 肾小球有或无致密物沉积 II型 系膜增殖性LN 2003年LN病理分型标准 光镜 系膜细胞增殖和系膜基质增多 伴系膜区免疫复合物沉积 光镜下无上皮侧内皮下沉积免疫荧光 外周血管袢可见散在孤立性沉积物电镜 外周血管袢可见散在孤立性沉积物 III型 又称局灶性LN 2003年LN病理分型标准 根据病变性质 活动性 A 活动性 慢性硬化性 A C 慢性硬化性 C 病变累及 50 的肾小球 病变包括活动性和硬化病变 活动性病变常表为节段性内皮细胞增殖 可伴袢坏死和新月体形成 内皮下沉积物往往是节段性分布 IV型 弥漫增殖性LN 病变累及 50 的肾小球病变呈节段性或球性分布 毛细血管内或毛细血管外增殖性病变 伴弥漫内皮下沉积物伴或不伴系膜增殖性病变 IV S S A S A C S C IV G G A G A C G C 2003年LN病理分型标准 V型 膜性LN 2003年LN病理分型标准 光镜 球性或节段性上皮侧免疫性沉积物 常同时伴系膜区沉积及不同程度的系膜细胞增殖 如果见到内皮下沉积物 根据沉积范围 应考虑III型合并V型或IV型合并V型LN的诊断 免疫荧光 上皮下散在免疫复合物沉积 电镜 上皮下散在免疫复合物沉积 慢性化病变 包括节段和球性硬化 无增殖性病变 如果肾小球硬化病变的性质提示它的形成与增殖 袢坏死或新月体有关 应考虑III型合并V型或IV型合并V型的可能 VI型 终末硬化性LN肾小球球性硬化 90 不伴任何活动性病变 2003年LN病理分型标准 LN预后相关因素人口学资料 黑种人西班牙人男性起病年龄极端医疗资源缺乏贫穷 LN预后相关因素临床 高血压肾外严重活动 特别是神经精神性狼疮 不能获得或明显延迟的肾脏缓解LN反复复发妊娠 LN预后相关因素实验室 肾病尿沉碴氮质血症贫血血小板减少血栓性微血管病 伴或不伴APS 低补体血症高滴度抗ds DNA抗体持续重度肾病综合征 动脉硬化与栓塞倾向 LN预后相关因素肾脏病理 肾脏缩小增生性肾炎 III与IV型 膜型与增生型混合 III V与IV V型 细胞新月体纤维素样坏死活动性指数高中高慢性指数活动性特别是细胞新月体与慢性化特别是间质纤维化并存上皮下免疫复合物沉积 LN不同治疗方法对预后的影响 LN临床治疗药物概述 狼疮性肾炎激素治疗及减量方案 强的松1 0mg kg d 8周后减量至0 25mg kg qod甲基强的松龙1 0g m2 d 3天 常用于快速进展性肾衰竭与新月体性肾炎 常与CTX冲击治疗联合 环磷酰胺治疗LN的发展历程 尝试 标准化 探索 1976 19831981 19921986 19961997 发展 环磷酰胺 NIH方案 KidneyInt1996 49 suppl 53 S88 S92 NEnglJMed1986 314 614 9 107例狼疮肾中未发生肾衰的患者的比率 CTX小冲击 mini pulse 治疗SLE Euro LupusNephritisTrial Houssiau等 方法 9个国家18家医院多中心随机开放性对照研究 纳入90例狼疮性肾炎 平均随访41个月 小剂量组 CTX500mg 每两周一次 连续6次大剂量组 CTX0 5 1g m2 每月一次 最多不超过1 5g 次 然后改硫唑嘌呤1 2mg kg d ArthritisRheum2002 46 8 2121 31 4035302520151050 03612 LN患者对治疗的反应性 1 41 31 21 11 00 90 80 血肌酐 mg dl 03612 4 03 53 02 52 01 51 00 50 0 蛋白尿 g d 03612 4 24 03 83 63 43 23 02 80 0 血清白蛋白 g dl 10090807060500 03612 C3 mg dl 876543210 ECLAMScore 03612 03612 强地松龙 mg day ArthritisRheum2002 46 2121 2131 90例患者 73个月 未发展为终末期肾病的比率 0 60 40 0 20 80 100 1 6 5 4 3 2 7 46 44 43 45 42 44 40 42 35 37 31 27 19 22 8 8 无终末期肾病 P 0 34 HD LD LD HD 年 LD 500mg每两周一次HD 1500mg Max 每月一次 Houssiau ArthritisRheum2004 3934 3940 狼疮肾患者治疗过程中缓解的可能性 缓解比率 01224364860 1 00 80 60 40 20 月 4241 1922 89 64 10 LDHD LD HD LD 500mg 每两周HD 0 5g m2 1500mg 月 Houssiau ArthritisRheum2002 46 2121 治疗前后临床指标比较 小剂量CTX冲击的疗效评价 不同剂量CTX冲击治疗不良反应发生率比较 小剂量CTX冲击方案 ArthritisRheum2002 46 2121 2131 骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究 多中心 随机 开放 对照研究活动性狼疮肾炎 WHOClassIII IV orV 患者140例 平行对照治疗方案 24周MMF 0 5gbidx1w 0 75gbidx1w 1 5gbid IVCY 0 5g m2 m 渐增至1 0g m2 mPred 1mg kg d 4周后每1 2周减10 20 GinzlerEM etal NEnglJMed2005 353 2219 28 24周时狼疮活动指标 GinzlerEM etal NEJM2005 353 2219 毒副作用 GinzlerEM etal NEJM2005 353 2219 15 6 43 狼疮肾炎的序贯治疗研究 单中心 开放 随机 对照研究59例 III型12例 IV型46例 V型1例诱导缓解CTX 0 5 1 0g m2 m 7个月糖皮质激素 不多于0 5mg kg d维持治疗随机分为3组 1 3年每3个月静点CTXAZA 1 3mg kg dMMF 0 5 3 0g d ContrerasGetal NEJM2004 350 971 Contrerasetal NEJM2004 350 971 SLE患者存活率 Contrerasetal NEJM2004 350 971 SLE患者复发率 骁悉与CTX诱导治疗LN的对照研究 多中心 随机 开放 对照研究活动性狼疮肾炎 WHOClassIII IV orV 患者370例 平行对照治疗方案 24周MMF 0 5gbidx1w 1 0gbidx1w 1 5gbid IVCY 0 5g m2 m 渐增至1 0g m2 mPred 1mg kg d 每1 2周减10 20 AppelGB etal jamsocnephrol2009 20 1103 12 24周时狼疮活动指标 AppelGB etal jamsocnephrol2009 20 1103 12 毒副作用 MMF治疗的评价 MMF联合强的松是治疗弥漫增生性狼疮的有效措施其疗效和毒副作用与环磷酰胺 硫唑嘌呤序贯治疗相仿 环孢素与硫唑嘌呤维持治疗LN的对照研究 多中心 随机 开放 对照研究活动性狼疮肾炎 WHOClassIII IV orV 患者69例 平行对照治疗方案 2年诱导治疗 CTX 2mg kg dx3月 Pred 1mg kg d 每1 2周减10 20 6个月后进入维持治疗环孢素 4mg kg dx1月 2 5 3mg kg d 硫唑嘌呤 2mg kg dx1月 1 5mg kg dPred 0 5mg kg d MoroniG etal ClinJAmSocNephrol 2006 1 925 32 肌酐清除率变化情况 MoroniG etal ClinJAmSocNephrol 2006 1 925 32 24小时尿蛋白变化情况 MoroniG etal ClinJAmSocNephrol 2006 1 925 32 环孢素组和硫唑嘌呤组血压的变化 MoroniG etal ClinJAmSocNephrol 2006 1 925 32 Cyclosporine 毒副作用 激素 环磷酰胺 环孢素治疗LMN的对照研究 多中心 随机 开放 对照研究活动性狼疮肾炎 WHOClassV 患者42例 平行对照治疗方案 年诱导治疗 Pred 1mg kg d 8 每1 2周减10 20 0 5mg kg dCTX 0 5 1 0g m2 2w 6次 环孢素 5mg kg dx11月 AustinHA3rd etalJAmSocNephrol 2009 20 901 11 SLE患者缓解率 AustinHA3rd etalJAmSocNephrol 2009 20 901 11 24小时尿蛋白变化情况 AustinHA3rd etalJAmSocNephrol 2009 20 901 11 肾病综合征复发率 AustinHA3rd etalJAmSocNephrol 2009 20 901 11 毒副作用 AustinHA3rd etalJAmSocNephrol 2009 20 901 11 他克莫司诱导治疗LN 随机 开放 前瞻研究活动性狼疮肾炎 WHOClassIV 患者78例 治疗方案 6月Pred 0 6mg kg dayx6W 每1周减5mg到10mg 天他克莫司 0 1mg kg dayx2月 0 06mg kg dayx5月 CHICM etal kidneyint2005 68 813 17 治疗后的生化指标变化 CHICM etal kidneyint2005 68 813 17 副作用 他克莫司诱导治疗LN的对照研究 多中心 随机 开放 对照研究活动性狼疮肾炎 WHOClassIII IV orV 患者63例 平行对照治疗方案 28周他可莫司 3mg dx28w Pred 剂量不变对照组 安慰剂 MiyasakaN etal ModRheumatol 2009 63例患者治疗他可莫司28例安慰剂35例 63例患者入选他可莫司28安慰剂35 完成治疗63例患者他可莫司18例安慰剂21例 退出24例患者他可莫司10例安慰剂14例 MiyasakaN etal ModRheumatol 2009 LN活动性指数 LNDAI 变化 MiyasakaN etal ModRheumatol 2009 24小时尿蛋白变化情况 MiyasakaN etal ModRheumatol 2009 血浆C3变化情况 MiyasakaN etal ModRheumatol 2009 副作用 他可莫司治疗评价 短期小剂量的他可莫司联合强的松治疗 呈肾病综合征表现 活动性IV型LN安全有效 临床 病理 可减少糖皮质激素的用量 中国实用内科杂志2003 FK MMF联合治疗LN前瞻性观察 诱导期6个月FK MMFFK506 4mg d 体重 50kg 3mg dMMF 1 0g d激素 IV MP 0 5g d 3 pred 0 6mg d 4W 逐渐减量10mg d HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 维持期FK506 2mg dMMF 0 75 1 0g dpred 10mg dIVCY组CTX 0 75g m2 6月 三个月一次 总量 9g 硫唑嘌呤 激素维持 HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 40例患者同意后 随机分组 多靶点治疗 n 20 IVCY n 20 退出 肺炎 n 1 失防 n 1 退出 肺炎 n 1 肌酐翻倍 n 1 6个月内完全缓解N 106 9个月内完全缓解N 3没有缓解N 5退出N 2 6个月内完全缓解N 16 9个月内完全缓解N 2没有缓解N 15退出N 2 HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 LN治疗6 9个月缓解情况 HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 达到完全缓解的可能 HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 24小时尿蛋白变化 HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 尿红细胞排泄变化 HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 药物剂量和血浆浓度 HaoBao etal JAmSocNephrol 2008 19 2001 10 副作用 来氟米特在LN诱导治疗中应用 2005年全国多中心对照临床试验研究证实 51例病理证实的活动性增殖型LN患者 既往从未接受过免疫抑制剂治疗 在应用激素的基础上分别口服来氟米特 A组 20例 或静点环磷酰胺 B组 16例 对3个月前接受过免疫抑制剂和激素治疗后复发者也给予来氟米特 C组 15例 治疗 随访6个月 治疗方案 强的松0 8mg kg d 40 60mg 4周后减量 每2周减5mg至20mg d后每2周减2 5mg 直至维持量5 10mg d 来氟米特1mg kg 60mg 连续口服3天后改30mg d持续口服半年 CTX0 5g m2体表面积 0 8 1 0g 静滴 每月1次 连续6月 治疗前后24h尿蛋白的变化 治疗前后Scr的变化 治疗前后C3的变化 治疗前后SLEDAI的变化 3组患者疗效比较 患者不良反应发生情况 率 来氟米特在LN维持治疗中应用 前瞻 随机对照试验 选取122例病例 随机分为来氟米特 LEF 组 n 61 强的松10mg d LEF20mg d 雷公藤多甙 TW 组 n 61 强的松10mg d TW60mg d 随访6个月以上患者的复发率 副反应发生率 结果显示 在维持治疗超过6个月的LN患者中 LEF的治疗疗效与TW相当 对月经的影响明显低于TW组 LEF组皮疹的发生率显著高于TW组 因而退出研究的比例高于TW组 两组患者复发率比较 随访期间两组患者24h尿蛋白排泄率比较 随访期间两组患者血白蛋白水平比较 随访期间两组患者免疫学指标比较 来氟米特联合环孢素A治疗2例IV型狼疮性肾炎报道 2例为CTX冲击治疗6个月未获得缓解患者 病理证实为IV型LN 先接受MP冲击治疗 后改为泼尼松治疗 泼尼松首剂量每天口服0 8mg kg 连用4周后减量 先以每2周5mg递减至20mg d 然后每2周减2 5mg 直至维持量5 10mg d 来氟米特20mg d CsA2mg kg d 诱导期6个月 2例患者治疗后的生化指标变化 生物制剂 抗CD20单抗 rituximab 针对前B细胞和成熟B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体 是作用于B细胞的特异性靶向生物治疗药物 多灶性白质脑病 噬血细胞综合征 仅用于常规治疗无效的难治性狼疮性肾炎 10例III IV型LN 10例患者均对激素无效 其中5例对CTX治疗无效 予rituximab375mg m2 周 4次 并联合pred0 5mg kg d 随访12月 4例完全缓解 4例部分缓解 LJP394 abetimus 阿贝莫司 一种与聚乙二醇连接的四聚双链寡核苷酸通过与B淋巴细胞的抗ds DNA抗体表面的免疫球蛋白受体交叉结合而抑制B淋巴细胞与T淋巴细胞间的信号传导 并终止B淋巴细胞的反应 致B淋巴细胞失能和调亡产生耐受 LJP394与抗ds DNA抗体结合合成循环抗体 形成可溶性复合分子 然后被清除 多中心安慰剂对照临床试验 LN患者230例 病理III IV V型 随机分LJP394与安慰剂组治疗76周LJP394100mg 周静脉注射 16周 停药8周再予LJP39450mg 周静脉注射 12周主要终点肾病复发的时间 次要终点肾病复发的次数及使用大剂量激素或免疫抑制剂治疗的时间结果主要终点两组没有显著差别 但次要终点LJP394组优于安慰剂组 对于伴有较差肾功能的患者 Scr 132 6 mol L LJP394组与安慰剂组相比肾病复发的概率下降50 III V型LN治疗方案 III IV型LN治疗方案 诱导治疗中型 中度危险因素1 强的松1 0mg kg d 8周A 完全缓解 包括活动性尿沉渣及蛋白转阴 补体正常 无狼疮活动 逐渐将强的松减至0 25mg kg qod 监测肾炎复发 B 没有缓解或部分缓解或肾炎加重 CTX冲击治疗 月或MMF2 中剂量强的松0 5mg kg d 6周后减量 MMF2 3g d 6 9月 III IV型LN治疗方案 重型 多重高危因素1 强的松1 0mg kg d A CTX0 75g M2 月 如GFR 正常1 3 予0 5g M2 月 冲击 可每月增加0 25g M2 但不超过1 0g M2 月 共6月 每月联合甲基强的松龙冲击治疗有协同作用 B MMF2 3g d 6 9月 但需更多的循征医学证据 其它诱导方案 强的松1 0mg kg d 1 甲基强的松龙1 0g d共3天 可以每4周重复 共6 12月2 CTX2mg kg d口服2 6月3 口服冲击剂量CTX 0 5g m2 周或1 0g m2 月 维持治疗方案 快反应者 治疗前6月内完全缓解 包括活动性尿沉渣及蛋白转阴 补体正常 无狼疮活动 停用CTX 单用强的松0 25mg kg qod维持 大部分患者在6月内不能完全缓解 需加用免疫抑制剂维持治疗 维持治疗方案 强的松减至0 25mg kg qod 1 Aza2mg kg d2 MMF1 2g d3 CTX冲击治疗 3月 维持治疗时间 CTX每3月冲击治疗可在狼疮缓解后1年停用 无活动性尿沉渣 尿蛋白 1g d 补体及抗dsDNA抗体正常 低度肾外活动 但患者孤立性蛋白尿或持续高滴度dsDNA抗体没有其它肾炎活动证据可考虑缓解 如不能确定 可重复肾活检隔日强的松 在肾炎完全缓解后3年可再减量直至停用Aza与MMF 治疗维持18 24月后逐渐减量直至停用 膜型狼疮性肾炎治疗方案 混合性膜型 增生型肾炎 参考增生型肾炎治疗方案膜型肾炎表现为肾病综合征范围蛋白尿一线治疗 大剂量隔日pred 1 2mg kg 2月 在3 4月内减至0 25mg kg qod联合治疗 1 CSA 5mg kg d2 CTX冲击治疗 1g m2 1 3月3 甲基强的松龙 CTX 1 3 5月前3天予甲基强的松龙1g d 后27天予强的松0 5mg kg d 2 4 6月予CTX2mg kg d 共6月4 CTX口服 2mg kg d 膜型狼疮性肾炎治疗方案 膜型肾炎表现为非肾病综合征范围蛋白尿考虑肾外疾病活动性应用ACEI 他汀类降脂药密切监测病情 是否向肾病综合征范围蛋白尿及