血胰屏障及其临床意义.pdf

文献综述 文章编号 1005 2208 2008 05 0389 03 血胰屏障及其临床意义 王 刚 孙 备 姜洪池 基金项目 教育部新世纪优秀人才支持计划资助项目 NCET 07 0248 黑龙江省教育厅科学技术研究项目 11521127 黑 龙江省杰出青年科学基金 JC200717 哈尔滨医科大学第一临床 医学院科研基金 2007006 作者单位 哈尔滨医科大学第一临床医学院肝胆胰外科 黑龙 江哈尔滨150001 通讯作者 孙备 E mai l sunbe i70 tom com 中图分类号 R6 文献标志码 A 关键词 重症急性胰腺炎 胰腺癌 血胰屏障 K eywords severe acute pancreatitis pancreatic cancer blood pancreas barrier 机体对药物的处理常由其吸收 分布 代谢和排出等几 个序贯性的过程所组成 一种药物只有在靶器官和组织达 到有效的治疗浓度才能真正意义上的发挥其药效 重症急 性胰腺炎 severe acute pancreatitis SAP 时 用于治疗胰腺 继发感染的理想抗生素除了能够充分抑制引起感染的常见 致病菌外 还应具备较强的穿透胰腺组织的能力 而胰腺 癌辅助化疗的疗效则取决于化疗药物在胰腺内的药代动力 学行为 即胰腺内浓度越高其疗效越强 研究表明 胰腺组 织与血液之间存在着一种类似于血脑屏障的结构 血胰 屏障 blood pancreas barrier BPB 对不同结构和分子大 小的药物具有选择性通透和滤过的作用 使其在胰腺组织 和胰液中的药代动力学过程有着不同于其他器官的特殊 性 从而直接影响了其在胰腺内的分布及药理作用的充分 发挥 可见 不断加强对 BPB的认知程度是指导临床抗生 素 化疗药物合理应用及提高 SAP抗感染和胰腺癌辅助化 疗疗效的前提和基础 具有重要的现实意义 1 BPB的解剖学和组织学基础 胰腺外分泌组织为浆液性复管泡状腺 包含胰腺腺泡 排泄导管和间质三部分 而腺泡和导管系统则构成了胰腺 外分泌部组织结构和生理功能的基本单位 腺泡呈泡状 串珠状或管状 是外分泌部的基本分泌单位 主要由腺泡细 胞组成 腺泡细胞属典型的浆液性外分泌腺细胞 顶端聚 集于中心的腺泡腔 底部位于基底膜上 外面包附着丰富的 毛细血管和少许纤细的网状纤维 顶部腺泡细胞之间存在 着紧密连接 以防止腺泡腔内容物的返流和细胞质膜与底 侧膜之间分子物质的异常移动 相邻腺泡细胞之间由缝隙 连接或桥粒等细胞间连接复合体相连 在防止胰液外溢的 同时 也促进了细胞间小分子物质及离子的交换功能 腺 泡腔体积较小 并随腺泡细胞功能和状态的变化而改变 胰 腺病变可使其弥漫性扩张 由闰管延伸至腺泡腔内体积较小的胰管上皮细胞称为 泡心细胞 呈扁平或立方形 位于腺泡中央 形成了闰管的 起始部 泡心细胞之间的间隙构成了腺泡细胞分泌物通向 腺泡腔的流出道 面向管腔的泡心细胞游离面常伸出少许 绒毛 促进了胰液向胰管的排出 胰腺排泄导管分为闰管 小叶内导管 小叶间导管和总导管四个部分 闰管长而细 由单层扁平上皮构成 细胞结构与泡心细胞相似 且基膜与 腺泡细胞紧密连接 闰管上皮细胞腔面含少量微绒毛和泡 状突出物 促进了胰液的正常排出 闰管一端与泡心细胞 相连 一端逐渐增粗 并最终构成主胰管 因此 抗生素和 化疗药物从血液进入胰腺依次通过的腺泡周围毛细血管内 皮细胞层 基底膜层 腺泡周围间隙 腺泡细胞层 泡心细胞 层及闰管等结构构成了独特的 BPB 为其在临床的合理应 用奠定了坚实的理论基础 2 BPB的临床意义 SAP胰腺坏死感染并发率可达 20 30 而 80 的 SAP死因与胰腺感染有关 1 2 Buchler等 3 报道的 86例 SAP中 无菌性坏死的病死率为 118 而感染性坏死的病 死率为 24 理论意义上讲 抗生素的应用在 SAP早期非 手术治疗中应该具有重要的临床意义 也是降低 SAP感染 并发症发生率和远期病死率的关键 但诱发 加重胰腺继 发感染细菌的菌群改变 菌种增加及菌株耐药性的增强在 很大程度上给临床抗感染的这场 细菌战争0增加了难度 也对抗生素的使用提出了更高的要求 SAP抗生素的选择 应主要遵循以下原则 1 使用安全 不良反应小 2 抗菌 谱能覆盖引起胰腺感染的常见致病菌 主要为 G 菌和厌 389 中国实用外科杂志 2008年 5月 第 28卷 第 5期 氧菌 3 能够有效穿透 BPB 4 在胰液和胰腺组织中的 浓度超过最小抑菌浓度 mini mum inhibitory concentration 90 M IC 90 并达到有效治疗浓度 作用持久 从而能够抑 制细菌过度繁殖 早期临床实践中 外科医师虽可根据一 般经验或药敏实验结果选用敏感性高 针对性强 覆盖面广 的抗生素 并在使用方法上能够做到 重拳出击0 从而长 时间维持足量的血药浓度以保证体内足够大的抗菌力度 但人们对 BPB认识的不足使得传统治疗方法带有很大的 盲目性 多数抗生素不能充分通过 BPB 从而无法在胰腺内 形成有效的治疗浓度 且抗生素在体内的大量堆积不但不 能提高其抗感染效应 还会导致细菌耐药和二重感染 甚至 对病人产生明显的副反应 治疗结果令人失望 因此 应用 抗生素治疗 SAP继发感染的可行性 合理性和有效性受到 了广泛的质疑 BPB概念的提出 使临床医师在针对胰腺 继发感染选择用药时有了明确的方向 在 BPB理论指导 下 人们逐渐意识到其在决定 SAP抗感染疗效中所扮演的 重要角色0 并根据 BPB的解剖和生理特点 选择了能较 强进入胰腺的抗生素 使得抗生素在 SAP个体化治疗中的 地位得到了肯定 并逐渐成为治疗 SAP继发感染的规范化 措施 除血药浓度外 抗生素的一些理化性质和药动学特性 也对其穿透 BPB的能力有着较大影响 1 脂溶性高 极性 小的抗生素易通过 BPB 2 与血清蛋白结合率越低 则胰 腺中的药物浓度越高 3 抗生素的半衰期 pH值 排泄率 及促胰液素浓度也与其穿透 BPB的能力密切相关 BPB 实际上可分为血液 胰腺组织屏障和胰腺组织 胰液屏障两 个部分 即药物首先由血液穿透至胰腺组织 再由腺泡分泌 进入胰液 由于抗生素是通过胰管和胰液的弥散而非血液 途径到达坏死 出血的胰腺组织及感染部位 所以胰液中药 物有效治疗浓度的形成对保证其在胰腺内抗菌效应的充分 发挥至关重要 SAP时 胰腺水肿 坏死及炎症反应改变了 BPB的解剖结构及生理功能 进而影响了抗生素的正常穿 透能力 使其在炎症胰腺和坏死胰腺组织中的分布与正常 胰腺相比表现出了明显的差异 Rubinstein等 4 证实 诱导 狗急性胰腺炎 acute pancreatitis AP 模型后 血清氨苄青 霉素浓度与正常组相比差异无统计学意义 但胰液中药物 浓度由非治疗浓度达到了治疗浓度 且是正常组胰液中药 物浓度的 1615倍 但 Studley等 5 发现 狗 AP组胰液中妥 布霉素的浓度与正常组相比差异无统计学意义 而头孢噻 酚的穿透力却显著减弱 可见 胰腺组织病变程度的不同 与抗生素对 BPB穿透能力的改变之间并无较强的规律性 可循 临床实践表明 作为治疗腹腔感染的常用药如庆大 霉素 氨苄青霉素和链霉素等均无法有效穿过 BPB而达到 较好的抗菌效应 碳青霉烯类 亚胺培南 三代头孢 如 头孢他啶 头孢哌酮 喹诺酮类 如环丙沙星 氧氟沙星 和甲硝唑等则能通过 BPB 从而在胰腺内达到理想的药物 浓度 SAP时 头孢哌酮 氧氟沙星和环丙沙星胰腺组织中 药物浓度 血药浓度 即穿透比 penetration ratio PR 分别 为 70 52 和 59 6 静脉注射亚胺培南 2h后 胰腺组 织中药物浓度可达 610mg kg 显著高于诱发胰腺感染的多 数细菌的 M IC 90 6 Ho等 7 回顾分析 1982 1996年间 的 180例 SAP临床资料发现 预防性应用亚胺培南可使胰 腺继发感染发生率从 76 降至 27 病死率从 16 降至 5 G loor等 8 发现 诱发大鼠 AP 模型并单次剂量静脉 给予头孢吡肟 011mg g 715h后 所有轻型 AP 和 83 的 SAP正常与坏死的胰腺组织药物浓度仍高于 M IC 90 且胰 腺组织感染率显著降低 表明头孢吡肟对 BPB有较强的穿 透力 可用于 AP 胰腺继发感染的防治 因此 抗菌谱广 杀菌力强的亚胺培南可作为治疗 SAP胰腺继发感染的首 选药物 而喹诺酮类 甲硝唑或三代头孢 甲硝唑也可视 为抗感染较理想的药物选择 胰腺癌为临床常见的消化系统恶性肿瘤 手术切除根 治率及术后 5年存活率低 预后极差 化疗是胰腺癌有效 的辅助治疗手段之一 分为选择性动脉插管区域性化疗和 全身化疗两种 进展期胰腺癌术前行区域性化疗可提高手 术切除率 而术后化疗可在一定程度上缓解病人疼痛 延长 生存期并改善生活质量 目前 胰腺癌临床化疗效果并不 令人十分满意 而 BPB则是影响化疗药物疗效的重要因素 之一 研究表明 胰腺癌病人行胰十二指肠切除术后静脉 快速推注 5 氟尿嘧啶 5 FU 药物可较好地穿透术后残留 的胰腺组织进入胰液 平均 PR为 1101 0149 且胰液中药 物浓度明显高于同期血药浓度 表明 5 FU适用于胰腺癌病 人术后的辅助化疗 9 实验发现 狗静脉快速推注 5 FU 和丝裂霉素后 胰液中 5 FU 浓度高于同期血药浓度的 3 倍 且二者呈同步性消除 胰腺对 5 FU 似乎不存在 BPB 丝 裂霉素胰液浓度虽低于血药浓度 但其在高血药浓度时也 易穿透 BPB进入胰液 平均胰液药物浓度为血药浓度的 1 3 也可作为胰腺癌辅助化疗的有效药物 10 胡亚等 11 发现 大鼠颈静脉推注表阿霉素 715mg kg 后 其在胰腺 组织中的 PR 除 5min时点外均 1 说明表阿霉素对 BPB 有较强的穿透力 而胰腺组织对其有保留作用 使表阿霉素 在胰腺中的消除速度明显滞后于血液中的消除速度 可 见 易穿透 BPB的 5 FU 丝裂霉素和表阿霉素应作为胰腺 癌辅助化疗的基本药物选择 实验证实 大鼠经常规和大 剂量 60Co外照射后颈总静脉给予 5 FU 其在胰腺组织中的 PR明显升高 说明 5 FU具有放疗增敏效应 而联合治疗方 案可能会取得更好的治疗效果 12 13 因此 胰腺癌化疗前 可尝试通过放疗改变 BPB对化疗药物的通透性 从而增强 辅助化疗的效果 3 展望 自从 BPB作为一个全新概念被提出以来 临床医师已 逐渐认同并广泛接受了这一观点 且开展了大量有价值的 研究工作 但较之于血脑屏障 人们对 BPB的了解还远未 390 中国实用外科杂志2008年 5月 第 28卷 第 5期 达到应有的广度和深度 因此 BPB在带给我们希望的同 时 也留给我们很多思考 1 目前 能有效穿过 BPB的抗 生素和化疗药物的数量有限 且此方面的研究多为动物实 验 因此 临床医师应继续开展符合循证医学原则的多中 心前瞻性临床对照研究 此外 应提高对 BPB的重视程 度 当抗生素治疗无法有效控制胰腺感染的进一步发展 时 应及时意识到是耐药 还是由于药物无法穿透 BPB 充 分弥散入胰腺组织而导致的抗感染治疗失败 并果断调整 治疗方案和药物选择 2 注意 BPB作用的 双重性0 BPB为血液与胰腺组织间的一道 天然屏障0 虽然给 SAP 抗感染治疗和胰腺癌辅助化疗的药物选择带来一定的 障 碍0 但也同时阻挡了病原微生物对胰腺的侵袭 因此 SAP和胰腺癌采取外科干预时应尽量减轻对正常胰腺组织 的破坏程度 以保持 BPB的完整 从而使胰腺免受细菌感 染 病毒侵袭和免疫复合物淤积等多种理化因素作用而造 成的损伤 3 抗生素对胰腺组织的穿透性还依赖于药物 的给予方式和途径 Hayashi等 14 证实 静脉输入抗生素 时胰腺局部的药物浓度仅为外周血的 40 左右 而且下降 很快 细菌培养和胰腺组织坏死的阳性率均在 50 左右 所以 选择正确 合理的给药方式可弥补 BPB带来的不利 影响 从而提高胰腺组织内抗生素的有效浓度 胰动脉区 域灌注可使胰腺局部药物浓度达静脉给药的 6倍以上 且 药物浓度高峰提前 15 并能够保证抗生素 100 作用于靶 器官 在提高疗效的同时 减少了药物造成的全身副反应 胰腺被膜为具有良好渗透扩散作用和分泌吸收功能的生物 半透膜 在灌洗液中加入敏感抗生素后行腹腔镜下灌洗引 流术也不失为一种有效的药物给予方式 16 4 目前 胰 液的采集主要通过胰瘘管或内镜导管两种方式完成 但内 镜导管采集的胰液多为胰液 其他浆液和胆汁的混合液 因此 应不断改进 完善胰液的采集方法 以保证获得高纯 度的胰液 使其药物浓度的测量更加准确 合理 5 有些 抗生素虽能通过 BPB 但在胰腺内却无法达到 M IC 90和有 效治疗浓度 Brattstrom等 17 发现 人胰液中克林霉素 头 孢西丁和氧哌嗪青霉素的浓度分别与其血药浓度平行 并 成比例变化 因此 药物穿透 BPB是否存在明显的浓度差 效应 即加大抗生素血药浓度是否能使其在胰腺组织和胰 液中达到临床有效治疗浓度仍有待于我们进一步探讨 抗生素及化疗药物的合理应用已成为 SAP个体化治 疗和胰腺癌综合治疗中不可或缺的重要组成部分 虽然我 们尚未完全揭开 BPB的神秘面纱 但为了确保 SAP和胰腺 癌治愈率的稳步上升及从整体上提高抗生素治疗 SAP和 胰腺癌辅助化疗的有效性 对 BPB解剖及生理功能的细化 研究仍应不断深入地继续进行 参 考 文 献 1 Tellado J M Prevention of infection follow ing severe acute pancre atitis J CurrOpin Crit Care 2007 13 4 416 420 2 DambrauskasZ Pundzius J BarauskasG Predicting development of infected necrosis in acute necrotizing pancreatitis J M edic i na 2006 42 6 441 449 3 BuchlerMW G loor B M uller CA et a l A cute necrotizing pan creatitis treat ment strategy according to the status of infection J Ann Surg 2000 232 5 619 626 4 Rubinstein E Haspel J K lein E et a l Effect of pancreatitis on ampicillin excretion in pancreatic fluids of dogs J AntiAgents Che 1980 17 6 905 907 5 Studley JGN Schentag JJ W orthingtonGS Effect of bile induced pancreatitis on tobramycin excretion in pancreatic fluid J Ann Surg 1981 193 5 649 654 6 王国品 急性胰腺炎胰腺感染及抗生素使用 J 中国实用内 科杂志 2003 23 3 180 181 7 HoHS Frey CF The role of antibiotic prophylax is in severe acute pancreatitis J A rch Surg 1997 132 5 487 493 8 G loorB WorniM StrobelO et a l Cefepi me tissue penetration in experi mental acute pancreatitis J Pancreas 2003 26 2 117 121 9 赵玉沛 廖泉 朱珠 等 5 氟尿嘧啶在胰十二指肠切除术患 者血液和胰液中的动态分布 J 中华外科杂志 1999 37 3 144 145 10 赵玉沛 廖泉 薛常青 等 化疗药物在血液和胰液中的动态 分布及其相关性研究 J 中华外科杂志 1997 35 5 302 304 11 胡亚 陶蔚 赵玉沛 表阿霉素在大鼠血浆和胰腺组织中的 分布 J 中华实验外科杂志 1999 16 6 527 528 12 赵玉沛 康维明 陶蔚 等 60Co外照射对大鼠 5 氟尿嘧啶血 胰屏障通