疼痛治疗研究进展.ppt

疼痛治疗研究进展 首都医科大学麻醉学系 北京三博脑科医院 王保国 控制疼痛医生的职责 患者的权利 疼痛的定义 Painisanunpleasantsensoryandemotionalexperienceassociatedwithactualorpotentialtissuedamage ordescribedintermsofsuchdamage TheinternationalAssociationforthestudyofpain IASP 疼痛是一种与真正的或潜在的组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情绪方面的经历 国际疼痛研究协会 IASP APS 1999 这项调查包括了805名患有关节炎 背部疾病或其它疾病的慢性疼痛患者 疼痛持续时间超过6个月 VAS评分为 5 10分56 患者的慢性疼痛病程超过5年22 患者被建议接受疼痛专家的治疗47 患者因为以下原因中的一种或几种屡次更换医生 患者感觉 特别疼 42 医生缺乏疼痛治疗知识 31 医生不重视患者感受到的疼痛 29 疼痛未被积极治疗 27 14 患者每年ER大于1次29 患者更换医生大于3次 APS 1999 美国的慢性疼痛调查 29 的加拿大人患有慢性疼痛 n 2012 病人患有慢性疼痛的平均年数是10 7年80 的病人报告曾经有中到重度疼痛的经历各种疼痛都没有得到充分的治疗 IPSOSREIDMARCH2001CANADIANNATIONALPAINSTUDY 慢性疼痛 加拿大的流行病学数字 多种痛机制 伤害感受外周致敏中枢致敏异位兴奋抑制降低 结构重组 周围神经系统可塑性的生理学机制 痛感受器的分布 膝关节的神经分布带游离神经末梢的小的有髓和无髓纤维大部分都有疼痛的功能带有感觉小体末梢的大的有髓纤维具有对本体感受有用的机械敏感功能 急性疼痛的病理生理学 BrookoffD HospPract OffEd 2000 35 45 13 伤害性神经末梢处感受神经调质 细胞因子和神经营养因子的药理学感受器 Na Ca VR1 CapsaicinEicosanoids H BK1 2 Bradykinin 1 2 Adrenergic 5 HTx NK1 Signalcascade Ca cAMP Kinases Phosphorylation Receptorsmediate Excitation Synergy Potentiation Sensitization otherPlasticity Ion channels Na Ca K Receptorproteinsaretransportedintra axonally Trk Neurotrophinse g NGFcontroltranscription PgE Prostaglandins Hist TNF R1 SubstanceP Sensitizationthroughbiochemicalmodificationsofreceptorproteins ApologiestoJi Stricharz2004 风湿性关节炎 免疫系统激活导致的炎症 IninflammatoryjointdiseasescytokinessuchasTNF destroycartilageandexcitethenociceptorsTNF canbeinhibitedbyspecificantibody interruptingimmunesystemperpetuationofinflammationabasisfornewantirheumaticdrugssuchasAdalimumab TNF TumorNecrosisFactorAlpha 双向的相互作用神经系统 免疫系统 炎症和疼痛的放大 NerveCells ImmuneCells Cytokines e g TNF Neuropeptides NO 关节伤害性感受器的敏化workbySchaibleandSchmidt1983 1998 Sensitizationby前列腺素缓激肽神经肽细胞因子 炎症前的放电 炎症后的放电 Unphysiologicalrange Flexion Extension Jointcapsule Nociceptor 炎症激活的静息的伤害性感受器 Afferentfibers Time 脊髓和神经受压迫的多个部位 R ckgrats VertebraldiskandprotrusionNervesensitizationbynucleuspulposusmaterial Facetjoint Spinalnerve Dura 一氧化氮合酶mRNA在轴突损伤部位蓄积 疼痛的中枢传递 外周神经纤维 Brain 交感神经纤维 疼痛信息的中枢处理过程 神经系统的可塑性和中枢神经系统的敏化 坐骨神经痛的多样生理病理机制Baron2004 伤害性成份 受到刺激的C类伤害性感受器 C fiberA fiber 神经病理性成份1 椎间盘突出导致的神经根受压 神经病理性成份2 炎性介质TNF 损坏神经根 Intervertebraldisc Centralsensitization C fiber 混合性疼痛 一个新的临床术语 虽然所有的伤害性感受器都是游离的神经末梢 但是依据轴突可以将它们分为两大类 C纤维 小的无髓鞘轴突 伤害性的机械 热和化学刺激可以激活C 纤维的伤害性感受器 感觉到的疼痛是一种很难定位的钝痛 A 纤维 小的有髓鞘轴突 伤害性的机械和 或热刺激可以激活它 疼痛是一种定位准确的锐痛 痛觉的传递 Centralsensitization LTP PeripheralinjurytriggersachangeintheexcitabilityoftheCNSsothatnormalinputsevokedexaggeratedresponsesleadingtopainhypersensitivity Sturge 1883 Woolfetal 1983 providedthefirstevidencedemonstratingthatstrongnoxiousstimulationtoperipheralnerveortissueleadstoalastingincreaseinexcitabilityofspinalneurons 正常的初级传入纤维末梢终止于脊髓背角较深的位置 神经损伤后 C 纤维末梢萎缩 A 纤维末梢芽生进入脊髓背角的较浅部位 Neuronalcircuitsestablishedintheratspinalsuperficialdorsalhorn LuY 2 J Neurosci 25 3900 2005 大鼠 纤维诱导的脊髓场电位LiuandSandk hler1995 Potentiatedsynaptictransmission Amplitude LTP C fiberevokedspinalfieldpotential LTP amodelforlongtermsensitizationinthecentralnervoussystem TetanicC fiberstimulation100Hz 5sec anyprolongednociceptiveinputmayinducespinalLTP 轴突信号将损伤信息传递到细胞核 痛导致神经塑性 导致神经元的基因转录类鸦片系统的弱化中枢神经系统运动控制系统的失调皮层拓扑的重组痛相关认知和行为可以持久化和放大痛多种社会效应 伤害性刺激的跨膜基因诱导导致复杂的神经塑形响应 NMDA receptors IEGs ImmediateEarlyGenes Transcriptionalregulationof Neurotransmitters Synapticreceptorproteins TrophicsubstancesAdversefunctionalmodificationsinthepainsystem e g NeuronalSensitizationAttenuationofinhibitorycells Neuronalcelldeath Inductionofsuchas重复伤害性刺激后在大鼠脊髓神经元出现 ImmediateEarlyGenes 如c fos转录标志着痛通路中长时程可塑性Herdegen Zimmermannetal 1993 Dorsalhorn Laminae1 3 Laminae4 7 AfferentC fibers tobrain Attenuationofc Fos LTP sensitization apoptosisby Oligo Desoxynucleotidesagainstc fos BlockofeitherNMDA NK1 NOS TNF 参与神经损伤后多处痛发生的细胞机制Zimmermannetal 1989 2004 Transynapticgeneinduction Deficiencyofneurotrophicfactorsfromtarget Abnormalexcitability Stumppain Sensitization Impairedinhibition Apoptosis Phantompain c Fosc Jun LTP Longtermpotentiation c JunBcl 2 Regeneration Apoptosis DRganglion Nervesprouts Spinalcord Axonaltransport BrookoffD HospPract OffEd 2000 35 45 慢性疼痛是一种疾病 慢性疼痛的病理生理学 外周冲动产生 参与 残肢痛感觉异常和多神经病痛感觉异常和椎间盘突出引起的痛 EctopicexcitationatsiteofaxonalinjuryIIIIIIIIIIIIII 外周神经损伤后中枢延迟痛产生 参与 幻觉痛疱疹痛三叉神经痛 Transientinjury dischargefollowingnervetrauma SpinalSensitization IIIIIIIIII Hyperactivity IIIIIIIIII Delayedapoptosis InhibitoryNeuron 损伤疼痛和感染损伤治愈但疼痛信号持续存在CNS结构发生改变引起神经传递变化慢性疼痛触摸痛疼痛过敏疼痛播散 摘自Marcus 2000 慢性疼痛是一种疾病 痛与大脑 Followingarmamputation faceareaexpandsintohandareaonthe corticalmap 皮层上的躯体感觉分布图 截肢者Followingarmamputationthefaceareaisexpandingintothehandarea asassessedbybrainimaging ThisreorganizationofsensorytopographyiscorrelatedwiththeincidenceandseverityofphantomlimbpainFloretal 1995 中枢神经运动控制系统异化痛觉可能需要多种神经塑形 运动控制系统的正反馈导致痛觉的上调M Zimmermann 1978 1999 Sensitizationofreflextransmission Frombrain GuardingbehaviorBehavioraltherapyPositivecognitions Jointnociceptors Triggerpointinfiltration Positivefeedbackbyincreasedmusclecontraction Motorneuron Inhibitoryneuronsactivatedby AnalgesicdrugsAntispasticdrugsTENS Nociceptorsofmuscleandtendon 运动控制系统的失调放大痛 过度的肌紧张关节强直收缩肌与拮抗肌的失平衡防护行为没有运动的学习行为日常生活的千篇一律 发射控制 学习行为 均增加了痛敏 慢性持续痛的躯体动力学和心理放大反馈Hasenbringetal DerSchmerz15 2001 442 TriggerbyInitialPainEpisode PainIntensity Duration SomaticConsequencesGuardingBehaviorDecreasedMobiltyDecreasedMuscleStrength PsychosocialConsequencesLossofSelfEfficacyAnxiety DepressionSecondarySocialGain Examples LowBackPain Fibromyalgia 痛与抑郁 通常并存的疾病 谁为先 慢性痛 抑郁的症状BlumerandHeilbronn1981 Painavariantofdepression抑郁 慢性痛的转归W rz1977 Thealgogenicpsychosyndrome痛与抑郁 共同的病理心理学机制 在病程和治疗中的相互作用Keefeetal 1986 Hautzinger1999抑郁对痛的治疗预后有负面影响Fordyce1976 Blanchardetal 1982预防疾病的进展 建议同时治疗痛与抑郁 慢性痛疾病 小结 痛通常不依赖于躯体症状 因自身的特征成为一种慢性病发现神经系统出现可塑性改变而后导致了痛敏感存在躯体与心理的风险因素会促进痛慢性化在所有的治疗中 主导原则是对进行性的痛慢性化的早期预防 疼痛的分类 classificationofpain 神经生理学分类感受伤害性疼痛 nociceptivepain 躯体性 somaticpain 内脏性 visceralpain 非感受伤害性疼痛 nonnociceptivepain 神经病理性 neruopathicpain 无神经传入痛 deafferentation 反射性交感营养不良 reflexsympatheticdystrophy 精神性 psychogenicpain 按时间分类 temporalclassification 急性痛 acutepain 慢性痛 chronicpain 持续 3个月 或6个月为界再发痛 recurrentpain 病因学分类 etiologicclassification 癌痛关节炎痛术后痛等按部位分类头痛肢痛 腰背痛等 疼痛的特征 疼痛的部位促发和缓解疼痛的因素疼痛的性质 强度特征疼痛起病形成疼痛的时限疼痛发作的时间 疼痛诊疗的复杂性 疼痛是多种疾病的症状表现 医生在诊治过程中存在着专业偏好 有些疼痛找不到病因 但干扰正常的学习 工作和生活 需要镇痛治疗 临床上确实存在治疗困难的疼痛 如幻肢痛 丘脑痛等 中国人对鸦片类镇痛药用于疼痛治疗存在本能的害怕 治疗方法多样化 没有统一选择的规范 消除疼痛是基本的人权 Painreliefisabasichumanright 医疗目的不仅在于延长生命 更在于提高生命质量 疼痛治疗的基本原则 明确病因的疼痛 对因对症治疗 尚不能明确病因的疼痛 对症治疗并尽可能查明原因 药物和技术的合理组合 慢性疼痛综合治疗的目标 增加病人对自身疼痛和影响因素的认识增强病人战胜慢性疼痛的信心和能力终止慢性疼痛的恶性循环状态减少慢性疼痛病人用药的种类和剂量实施有效的疼痛康复工程 防止或减轻疼痛的复发率 疼痛治疗的方法 药物镇痛治疗全身用药局部用药联合用药降低疼痛信号的传递药物神经阻滞 短效 长效物理神经毁损 射频 冷冻 压迫等中枢传递信号干扰 电刺激手术治疗手术去除病因手术毁损神经传导通路 TreatingPersistentPain TherapeuticWindow Around the Clock ATC Medication PainReliefThreshold OverMedication PersistentPain Time TreatingBreakThroughPain IdealBreakthroughMedication Around the ClockMedication OverMedication PersistentPain Time 疼痛的治疗方法组合原则 在明确诊断的基础上综合治疗 休息和活动兼顾 定时 个体化服用镇痛药 神经阻滞 松解定位要准确 手术治疗点而精 多原因性疼痛 慎选 预防胜于治疗 减负 韧动 丰肌 强筋 阿片类镇痛药的 成瘾性 临床研究证明 以镇痛治疗为目的 阿片类药物常规剂量下产生成瘾的现象是非常罕见的 美国的一项调查显示 1万余例用阿片类药物治疗数周至数月的病人中 仅22例产生成瘾 而这些产生成瘾的病人都曾经有药物滥用史 PorterJH JickJ Addictionrareinpatientstreatedwithnarcotics NEnglJMed1980 302 123 阿片类镇痛药的 成瘾性 世界卫生组织已经不再使用 成瘾性 这一术语 替代为 药物依赖性 在生理以及行为上不同程度地将应用精神活性药物 麻醉药物 作为日常首要的需求 其特点是渴求获得并使用这类药物 并有长期寻求这类药物的行为 关节的结构 关节组织由韧带 关节囊 关节软骨 关节腔 关节液 滑膜皱襞 半月板 软骨下骨等部分组成 其中滑膜与关节软骨的病理性和生理性改变是引起关节炎的主要原因 软骨下骨 关节腔 覆盖 保护关节组织促进内源性高分子玻璃酸钠的合成改善病态关节液抑制蛋白多糖从软骨基质游离抑制关节软骨变性 对关节组织的作用 阿尔治 渗透 软骨 滑膜 改善软骨代谢 抑制疼痛 抑制滑膜 软骨变性 抑制蛋白多糖的游离 覆盖痛觉受体 抑制炎性细胞介质 云克在疼痛治疗中的应用 锝 99TC 亚甲基二磷酸盐注射液injectionofTechnetiumMethyl enediphosphonate 云克的药理作用 1 云克是人工微量元素锝 99TC 与亚甲基二磷酸 MDP 赘合物的商品名 云克中的亚甲基二磷酸通过赘合金属离子 可降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用 药代动力学试验表明 云克对骨关节部位有明显的靶向性 故用药量少 安全高效 云克的药理作用 2 云克中的人工微量元素锝可以清除人体内的自由基 保护SOD的活力 调节人体自身免疫 云克能抑制前列腺素的合成 具有明显镇痛作用 云克明显抑制巨噬细胞产生白介素1 IL 1 具有抗炎 抗风湿作用 云克的吸收 分布 排泄 在注射后 锝 99TC 亚甲基二磷酸盐络合物对于变化的骨生成区域有亲合性 在人体血中的浓度2小时降低到约5 3小时后进一步降低到3 在具有正常肾功能的病人体内 在第一个24小时期间 70 的药物在尿中排泄 血液中的浓度低于0 5 云克的适应证 类风湿性关节炎 总有效率86 7 96 2 甲亢伴浸润性突眼 有效率70 100 癌骨转移性疼痛 有效率71 7 93 5 并能抑制癌症骨转移 防止和治疗骨质疏松 防止骨折 其它 肩周炎 痛风 风湿性关节炎 强直性脊柱炎等骨关节病 银屑病 银屑病等 云克对类风湿性关节炎的作用 改善晨僵减少肿胀的关节数减轻关节疼痛的程度增加握力改善血沉和类风湿因子未见毒副作用 A型肉毒毒素对疼痛的治疗作用1 局部肌肉松弛作用2 周围性的抗伤害性作用3 反射性的肌肉紧张性减低 带状疱疹的发生率 0 2 4 6 8 10 12 9 10 19 20 29 30 39 40 49 50 59 60 69 70 79 80 Hope SimpsonRE JRoyCollGenPract25 571 1975 Age years Cases 1000persons year 0 28 6 0 5 5 JohnsonRW RevMedVirol6 17 1996 带状疱疹相关痛 IntensityofPain ProdromalPain AcuteHerpeticPain EarlyPost herpeticPain Rash days months years LatePost herpeticPain 灼烧感 麻刺感 针刺感 58 3 跳痛 37 8 挤压感 感觉迟钝 37 3 剧痛 28 5 Yamamuraetal Igakunoayumi147 651 664 1988 疱疹后神经痛的特征 n 228 BRAIN 神经病理痛的治疗 DescendingModulation CentralSensitization PNS LocalAnestheticsTopicalAnalgesicsAnticonvulsantsTricyclicAntidepressantsOpioids AnticonvulsantsOpioidsNMDA ReceptorAntagonistsTricyclic SNRIAntidepressants AnticonvulsantsOpioidsTricyclic SNRIAntidepressants CNS SpinalCord PeripheralSensitization DorsalHorn ParacetamolNSAID s 神经病理痛的FDA批准疗法 Carbamazepine三叉神经痛Duloxetine外周糖尿病性神经病变Gabapentin带状疱疹后神经痛LidocainePatch5 带状疱疹后神经痛Pregabalin 外周糖尿病性神经病变带状疱疹后神经痛 有效副作用少 有疑问的 Gabapentin Aspirincream Acupuncture Lidocainepatch Capsaicin Oxycodone Intrathecalmethy prednisolone Dextromethorphan Morphine Indomethacin Lorazepam Tricyclicantidepressantamitriptylinenortriptyline Epiduralmethyl prednisolone Zimelidine 疱疹后神经痛的治疗 Dubinskyetal Neurology63 959 2004 效果低有潜在副作用 Pregabalin 三叉神经痛 Carbamazepine1200mgmax Pregabaline150 600mgmax Oxcarbazepine1600mgmax 多种搭配 如carbamazepine pregabaline或pregabaline oxcarba