肠癌NCCN指南更新解读.ppt

2012肠癌NCCN指南更新解读 NCCN 美国国家综合癌症网络nationalcomprehensivecancernetwork 是21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟 自1995年起每年制订 NCCN肿瘤学临床实践指南 已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南 肿瘤规范治疗的推荐基础是循证医学证据 高水平的循证医学证据来自基于较多肿瘤临床中心共同参加的 应用同一试验方法观察同一研究目的的 期随机对照临床研究的Meta分析结果 美国NCCN临床指南专家组定义 I级共识为依据高水平的循证医学证据 专家小组一致推荐的具体诊疗方法 由于胃肠道癌临床诊治的复杂性 相关研究缺乏突破性进展 因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为 a级共识 基于低水平的循证医学证据 和 b级共识 甚至 级共识 专家组存在较大争论 NCCN指南简介 注重证据和共识I类表示该项推荐内容基于高水平的证据 并且在NCCN指南制定成员中具有广泛共识 建议值得信赖 IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据 NCCN成员达成共识 因此该建议也是可以信赖的 除特殊表明外 NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别 IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据 NCCN成员对于该建议的适宜性意见不一致 但无较大分歧 III类表示NCCN专家存在较大分歧 只有高质量的多中心随机临床研究证据才是可信的 因此NCCN临床指南鼓励患者参加临床试验 临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关 NCCN指南证据级别 2012NCCN肠癌指南如何解读靶向联合治疗 PartI 5 1 2012年版NCCN指南指出 无论在晚期一线还是二线治疗 FOLFIRI联合贝伐单抗均是推荐方案 FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择 AVF2107g研究 含开普拓方案联合贝伐单抗 IFL联合贝伐单抗较IFL显著延长总生存期 OS 8 BICC C研究 两种含开普拓方案 贝伐单抗 贝伐单抗5mg kg 贝伐单抗7 5mg kg FuchsC etal JClinOncol2008 26 689 690 PFSOSORR安全性 BICC C研究 目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究 FuchsC etal JClinOncol2008 26 689 690 FOLFIRI B显著延长OS 达到28个月 生存患者的比例 19 2 28 0 时间 月 1YS87 vs 61 P 0 037 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 10 20 30 40 FOLFIRI 贝伐单抗mIFL 贝伐单抗 FOLFIRI联合贝伐单抗较单独FOLFIRI化疗临床获益更多 11 FOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案 FOLFOX Bev不显著延长OS HR 0 89P 0 0769 NCCN治疗指南2009MS 11 总生存 E3200研究 贝伐单抗联合FOLFOX治疗二线mCRC 2003年2月停止入组 中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差 Giantonio etal JCO2007 Primaryendpoint overallsurvivalSecondaryendpoint overallresponserate E3200研究显示 联合10mg kgq2w贝伐单抗组可延长总生存期 Giantonio etal JCO2007 E3200研究 结论 E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案 但研究中中BV的用量是10mg kg 2周 是BV常规使用剂量 5mg kg 2周 的2倍 而BV与伊立替康联合的AVF2107 BICC C等研究及NCCN指南推荐均为5mg kg 2周 因此 NCCN至今未在CRC二线推荐 含铂化疗 BV 的联用方案 而在一线治疗中 No16966研究也说明 5mg kg 2周的BV加入FOLFOX4中未能延长患者的OS 2011JAMA荟萃分析 贝伐单抗的致命不良事件发生率与联合不同的化疗药物有关 RanpuraV etal JAMA2011 305 5 487 494 16项研究 10217例患者 2011JAMA荟萃分析 贝伐单抗联合铂类 紫杉类发生致死事件的风险显著升高 RanpuraV etal JAMA2011 305 5 487 494 开普拓联合贝伐单抗的FAE发生率显著低于铂类联合贝伐单抗 17 贝伐单抗的中国注册临床研究 ARTIST 也采用了含有开普拓的方案 多中心 2 1 随机对照 开放性临床研究主要终点 PFS和6个月PFS次要终点 ORR OS 安全性 PD PD mIFL 患者接受方案治疗直至出现疾病进展 死亡或不可耐受毒性反应 既往未曾治疗的转移性结直肠癌 n 214 R mIFL qw 4 每6周重复伊立替康 125mg m2 亚叶酸 20mg m25 FU 500mg m2 静脉滴注6 8小时 n 72 贝伐珠单抗 mIFL贝伐珠单抗 5mg kg 静脉滴注 q2wmIFL方案同上 n 142 Z Guan etal ASCO2010 18 ARTIST研究 联合含开普拓方案生存获益显著 HR 0 44P 0 001 NCCN治疗指南2009MS 11 HR 0 62P 0 014 无进展生存 总生存 FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位 是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选AVF2107g研究及BICC C研究均证实 贝伐单抗联合含开普拓的化疗方案可以显著延长总生存期 而联合含奥沙利铂的化疗方案却无法达到且不良反应明显增加贝伐单抗的中国注册临床研究 ARTIST 也采用了含有开普拓的方案 依然达到了包含OS在内的生存获益2012NCCN指南在晚期一线 二线均完全推荐FOLFIRI方案联合贝伐单抗治疗 再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档 是贝伐单抗联合治疗的更优选择 19 20 2 2012年版NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案 包括新辅助治疗及晚期治疗2010年版指南已取消XELOX Cet的方案目前指南中无论在任何阶段均已经完全取消了FOLFOX XELOX Cet的方案 FOLFIRI方案是Cet联合治疗的唯一选择 FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南 FOLFOX联合爱必妥全面退出指南 包括新辅助及晚期治疗 CRYSTAL FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗 VanCustemE etal NEJM2009 360 1408 1417 全组患者中 西妥昔单抗联合FOLFIRI较单纯FOLFIRI显著提高ORR与R0切除率 VanCustemE etal NEJM2009 360 1408 1417 K Ras野生型亚组 西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFS VanCustemE etal JCO2011 K Ras野生型亚组 西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长OS VanCustemE etal JCO2011 COIN FOLFOX联合西妥昔单抗一线治疗 主要研究终点 OS KRAS野生型患者 次要研究终点 OSinK rasmutant all wild type K ras N ras B raf any mutant ITTPFSResponserateQualityoflifeHealtheconomicevaluation Continuous XELOXorFOLFOX ArmA R First linemCRC n 2445 ArmB ContinuousXELOXorFOLFOX cetuximab ArmC Intermittent XELOXorFOLFOX Treatmentuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity StopandGotreatment 12wksthenrestartatprogression 65 XELOX 35 FOLFOX patient physicianchoice Maughan etal ECCO ESMO2009 abstractNo 6LBA COIN研究 K ras野生型患者疗效 Oddsratio Maughan etal ECCO ESMO2009 abstractNo 6LBA 28 无论应用XELOX或FOLFOX K ras野生型患者均无PFS获益 COIN试验 OS PFS无获益 Maughan etal ASCO2010Ab 3502 COIN试验 部分亚组 FOLFOX PS0 1 有获益 Maughan etal ASCO2010Ab 3502 COIN试验 CapeOx化疗组毒性增加 Maughan etal ASCO2010Ab 3502 COIN试验 结论 Maughan etal ASCO2010Ab 3502 Maughan教授 在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案 新型的生物制剂需要与合适的基础化疗方案联合才能有临床获益 COIN研究中 西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案 FOLFOX或XELOX 未能达到主要研究终点 OS和PFS均未显示优于单用化疗方案 这也许是2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因 34 NORDICVII研究 TveitK etal 2011ASCOGIAbstract365 无论KRAS突变状态如何 FLOX联合连续西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的PFS均无显著性获益 TveitK etal 2011ASCOGIAbstract365 无论KRAS突变状态如何 FLOX联合两种西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益 TveitK etal 2011ASCOGIAbstract365 1 VanCutsem etal ASCOGI2010 2 Maughan etal ASCO20103 Tveit etal ESMO2010 4 Douillard etal JCO2010 NORDICVII 分析与解读EGFR抑制剂的一线疗效 奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释 BendellJ Discussantat2011ASCO GI 在K ras野生型患者中 III期临床研究 COIN和NORDICVII均未有PFS和OS的获益 且增加毒性 这一结果毋庸置疑 所以2012NCCN指南删除了FOLFOX与Cet的联合治疗方案 目前指南已经不推荐任何含铂方案与西妥昔单抗的联合 NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗的原因 FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位 是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选CRYSTAL研究证实Cet FOLFIRI能显著延长k ras野生型患者的OS PFS及OR等全部疗效指标COIN及NORDICVII研究证实Cet FOLFOX对K ras野生型患者均未有效延长PFS及OS且增加毒性2012NCCN指南完全取消了FOLFOX XELOX Cet的方案 从此新辅助 晚期一线 二线 三线均难觅踪迹 在西妥昔单抗的联合治疗中 指南仅推荐FOLFIRI方案 再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档 是西妥昔单抗联合治疗的唯一选择 41 42 含开普拓的方案是目前唯一一线联合所有靶向药物是都具有总生存获益的化疗方案 NCCN指南推荐晚期结直肠癌患者治疗的新选择 一线应用FOLFIRI方案 无论联合C mab还是BV 在二线治疗中仍有更多的方案选择来改善病患的整体生存期 在某些情况下的mCRC行R0切除后 术后化疗方案参见III期CRC术后辅助化疗案 FOLFIRI的地位 PartII 肝M切除术后的辅助化疗 FOLFIRI研究 2008ASCO 结果 FOLFIRI对比FU LV未提高疗效 2008ASCO 结果 FOLFIRI对比FU LV未提高疗效 2008ASCO 辅助复发患者 初诊IV期未行新辅助治疗 初诊IV期进行新辅助治疗 49 2012NCCN指南明确指出 既往接受过化疗的IV期患者 即使行R0切除 术后化疗方案均应参照晚期化疗方案 如FOLFIRI方案2 无论既往是否接受过化疗 IV期患者考虑进行新辅助治疗 化疗方案均应参照晚期化疗方案 如FOLFIRI方案 R0术后化疗方案参考术前有效的方案3 IV期初诊可切除病患 既往未曾行化学治疗且术前不行新辅助治疗 R0术后应参照I