型糖尿病及其药物治疗.ppt

概念 糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或 和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群 长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭 病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷等 流行情况 一 全球1994年1 20亿1997年1 35亿2000年1 75亿2010年2 39亿2025年3 00亿糖尿病患病率呈全球性增加 发展中国家尤为明显 流行情况 二 中国糖尿病患病人数全球第2位患病率1980年0 67 1994年2 51 15年上升4 5倍1996年3 21 现有糖尿病患者3千万 糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准 一 糖尿病 DM 1 有糖尿病症状和随机血糖 200mg dl 11 1mmol L 2 空腹血糖 126mg dl 7 0mmol L 3 OGTT时2h血糖 200mg dl 11 1mmol L 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状 否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准 血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖 随机是指任何时候 无须考虑与进餐的关系 空腹指无能量摄入至少8h 糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准 二 糖耐量低减 IGT 空腹血糖 126mg dl 7 0mmol L 140mg dl 7 8mmol L OGTT时2h血糖 200mg dl 11 1mmol L 空腹血糖异常 IFG 110mg dl 6 1mmol L 空腹血糖 126mg dl 7 0mmol L 餐后2h血糖 140mg dl 7 8mmol L 随机血糖不能用于诊断IGT和IFG WHO血糖指标图示 空腹血糖 mg dl 75gOGTT2小时血糖值 mg dl 126 110 140 200 NGT IFG IGT 分型 一 1型糖尿病 B细胞破坏 常导致胰岛素绝对缺乏 A 免疫介导 急性型 迟发型B 特发性 2型糖尿病 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏 或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗 其他特殊类型糖尿病A 遗传性 细胞功能缺陷B 遗传性胰岛素作用缺陷C 胰腺外分泌疾病D 内分泌疾病E 药物和其他化合物F 污染G 少见的免疫介导糖尿病H 伴有糖尿病的其他遗传综合征 妊娠糖尿病 病因与发病机理 一 1型糖尿病遗传因素单卵双生子患病一致性约50 HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素环境因素自身免疫体液免疫ICCA ICSA IAA ICA GAD抗体等细胞免疫 病因与发病机理 二 2型糖尿病遗传因素单卵双生子患病一致性达90 以上 聚集多个易感基因参与 分别作用于胰岛素受体 受体后及糖代谢中的不同环节 环境因素高热量饮食 静息的生活方式导致肥胖胰岛素抵抗 细胞异常 2型DM的发病机理 糖耐量正常 NGT 环境遗传胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷糖耐量低减 IGT 餐后高血糖毒性作用加重直接胰岛素抵抗损害终末器官胰岛素分泌缺陷急性 慢性并发症2型糖尿病 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 Overdiabetes 微血管并发症 大血管并发症 2型糖尿病发生 发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT 餐后高血糖加速 细胞功能衰竭 AdaptedfromUKPDS16 Diabetes1995 44 1249 1258 细胞功能 诊断后年数 UKPDS 代偿状态 治疗 缺乏有效的病因治疗治疗目标纠正代谢紊乱 消除临床症状 维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力 保证正常的生长发育防止急性代谢紊乱发生预防 延缓慢性并发症的发生发展治疗原则 早期 长期 总和 个体化治疗措施 教育 饮食治疗 体育锻炼 药物治疗 血糖监测 预防 三级预防强调对2型糖尿病的一级预防IGT干预的重要性发病率同于或稍高于糖尿病发展为糖尿病的高危倾向 年转化率 欧美3 0 7 3 亚洲10 11 我国7 7 8 95 心血管病变 微血管病变的高发生率IGT干预的可能性IGT具有潜在的可逆性IGT阶段一般历时较久有安全 有效的干预手段 2型糖尿病降糖治疗 单药治疗可控制FPG 120mg dL HbA1C 7 继续 单药治疗不足以控制FPG 140mg dL HbA1C 8 开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗 联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续 联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗 2型糖尿病的口服药物治疗 理想的口服治疗糖尿病药物 良好持久的血糖控制可灵活用于单药治疗 联合治疗良好的安全性减少胰岛素抵抗改善 细胞功能减少微血管和大血管并发症减缓或逆转疾病进程 口服治疗糖尿病药物分类 磺酰脲类 第一代 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲第二代 格列苯脲 格列奇特格列吡嗪 格列喹酮第三代 格列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂 瑞格列奈 那格列奈双胍类 苯乙双胍 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮 口服药物作用部位 传统的磺酰脲类药物 临床应用近半个世纪 仍为治疗2型糖尿病一线药物种类最多 不同SU的侧链不同 与受体的亲和力 结合时间 清除率 代谢产物活性不同主要作用为促进 细胞分泌胰岛素 兼有胰外作用 提高靶组织对胰岛素敏感性 刺激葡萄糖转运子活性 降糖作用显著 原发无效者甚少其他有益作用 如抗血小板凝聚 抗氧化应激 常见不良反应为低血糖老年人慎用格列苯脲 除格列喹酮外不用于肾功不全者 传统的磺酰脲类药物 续 刺激胰岛素分泌的不利影响 细胞功能高胰岛素血症体重增加心血管危险性ATP 敏感的钾通道还见于心肌细胞 血管平滑肌细胞 它可调节心肌收缩力 耗氧量及血管阻力 血流量 SU使其关闭对心血管有不利影响 降低冠脉血流 延长心肌复极时间 导致心律失常 不宜用于IGT干预 早期轻度2型糖尿病 肥胖者 高胰岛素血症者 第三代磺酰脲类药物 格列美脲 所结合的SU受体部位是65KD亚单位 不是140KD亚单位 结合快 解离快降糖作用显著 有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻 可延缓 细胞功能衰竭 在相同控制血糖条件下 低血糖事件发生率低对ATP 敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显 如可迅速激活 提高 脂肪 肌肉组织的GLUT4的活性 数量 每日服药一次 依从性好 瑞易宁 磺脲类降糖药 适应症同胰岛素促分泌剂简化治疗 服用方便 提高依从性 改善活质量安全性好 极少引起低血糖 不增加体重对SUR1具有高度选择性疗效显著 既能恢复早期 一相 胰岛素分泌 很好控制餐后高血糖 又兼有长效SU的优势 很好控制空腹高血糖可与除胰岛素促分泌剂以外的各类口服降糖药或 和胰岛素联合 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 诺和龙 诺和龙 瑞格列奈 为苯甲酸衍生物 是第一个被FDA批准的RIS与磺脲类在 细胞膜上的结合位点不同 不直接刺激 细胞的胰岛素胞泌作用 不进入 细胞 不抑制细胞的生物合成促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性起效时间0 5小时 达峰时间与半衰期均为1小时重塑胰岛素生理分泌模式 为 细胞 减负 型的胰岛素促分泌剂 可望缓解 细胞功能衰竭降糖作用 尤其是降低餐后高血糖作用显著可抑制餐后FFA水平 有利于改善IR 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 续 诺和龙 为餐时血糖调节剂 餐前15分钟服药 餐时释放胰岛素 不进餐 不服药 漏餐 误餐无低血糖顾虑 可提供灵活的生活方式低血糖发生率低 不引起严重低血糖不引起体重增加 可用于肥胖病人无肝毒性 仅8 经肾脏排泄 可用于肾功能不全者可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用迄今尚无继发失效的报道 双胍类药物 二甲双胍 临床应用超过40年 为治疗糖尿病最重要药物 作用机制尚未完全阐明 包括增强胰岛素敏感性减少肝糖释放减少肠葡萄糖吸收等作用 降糖作用明显 存在剂量 效应关系最小有效剂量0 5g 最佳剂量2 0g 最大剂量2 5g 常见副作用为消化道症状 但剂量 1 0g 日时不增加不良反应发生率 双胍类药物 续 二甲双胍 治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素应用范围广泛 可用于IGT干预 肥胖 胰岛素明显高者为首选不增高血胰岛素水平 不增加体重 可保护 细胞具有调脂 抗凝作用对血管并发症的益处优于SU长期应用疗效减弱同于SU 糖苷酶抑制剂 作用机制独特 竞争性抑制 糖苷酶 可逆 延缓葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖 联合治疗中有特殊优势减轻餐后高胰岛素血症 不增加体重 保护 细胞不发生低血糖胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关国人疗效优于西方人 噻唑烷二酮类 作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体 PPAR PPAR 属核受体超家族 在胰岛素靶组织表达 被激活后调控与胰岛素效应有关的各种基因的转录和表达 这些基因的功能涉及葡萄糖的产生 转运和利用及脂肪代谢的调节 如加强胰岛素受体底物 2 GLUT 4等的表达 抑制TNF 表达等提高脂肪组织 肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感性 降低胰岛素抵抗 保护 细胞 噻唑烷二酮类 续 单药治疗可提供长期良好的血糖控制 联合治疗效果显著降低FFA 改善脂相显著降低血管并发症的危险因素不发生低血糖无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高 推荐使用前及使用后定期监测肝功可引起轻中度贫血和水肿 可增加体重 口服药物的联合应用 联合治疗提出的基础单一药物治疗疗效逐年减退 长期效果差 联合治疗的目的改善糖代谢 长期良好的血糖控制保护 细胞功能 延缓其衰退减轻胰岛素抵抗延缓 减少并发症的发生和死亡 口服药物的联合应用 续一 联合治疗的原则 掌握指征 单一药物疗效不满意 联合应用作用机理不同的药物 发扬不同类型药物的优点或特点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效 增加药物安全性 一般联合应用2种药物 必要时可用3种药物 考虑费用 效果因素 口服药物的联合应用 续二 胰岛素促分泌剂双胍类 磺酰脲类 非磺酰脲类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 2型糖尿病的胰岛素治疗 人胰岛素人胰岛素与猪牛胰岛素氨基酸组成上的区别 胰岛素的主要生理作用 糖代谢 增加葡萄糖摄取和利用增加糖元合成和储存减少糖异生脂肪代谢 增加脂肪合成减少脂肪分解降低酮体生成蛋白代谢 增加蛋白合成减少蛋白分解 胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用 补充或矫正内源性胰岛素的不足减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点改善内源性胰岛素分泌改善胰岛素敏感性抑制夜间过多的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对 细胞的毒性作用 延缓糖尿病的进程 防治糖尿病并发症即刻给患者增加能量和动力 改善体力 2型糖尿病胰岛素治疗适应证 饮食 运动和OHA治疗控制不佳 包括OHA原发失效和继发失效 因OHA不良反应不能坚持服用者发生急性并发症 如DKA 高渗性昏迷等 处于急性应激 如严重感染 手术 外伤等 妊娠期存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常 慢性消耗疾病等明显消瘦难以分型者除早期 轻度 处于高胰岛素血症阶段 肥胖的患者外 提倡早期使用胰岛素 胰岛素治疗方案 早餐前午餐前晚餐前睡前NNNN30R 50R 30R 50R 30R 50R 30R 50R 30R 50R R30R 50R RRRRR30R 50R RRRN 与OHA联合用药 一 除急性并发症 妊娠 严重外伤 大手术等特殊情况外 提倡与OHA联合用药可与任何一种或多种OHA联用 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类增敏剂 磺脲类胰岛素双胍类 非磺脲类胰岛素促泌剂 与OHA联合用药 二 是否与胰岛素促泌剂联用 要视胰岛 细胞的功能和引入胰岛素治疗的目的以胰岛素治疗为主时 OHA选择 葡萄糖苷酶抑制剂 控制餐后血糖噻唑烷二酮类 减轻胰岛素抵抗双胍类 控制空腹血糖胰岛素促泌剂 减少胰岛素注射次数与剂量 胰岛素治疗的不良反应 低血糖症状性低血糖 常规治疗者1次 周 强化治疗者2次 周 严重低血糖 10 常规治疗 25 强化治疗者至少1次 年 为成人低血糖最常见原因 在因胰岛素治疗的糖尿病患者中 医源性低血糖是一个十分严重而又尚未很好解决的问题 强化治疗尤甚 皮下脂肪营养不良胰岛素过敏屈光不正胰岛素浮肿体重增加对大血管并发症的不利影响 影响外源胰岛素吸收的因素 胰岛素制剂 剂型 NPH混匀 胰岛素注射技术 捏起皮肤皱褶 45度角度 胰岛素注射部位吸收速率 腹部 上臂外侧 大腿外上1 4 臀部腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍短效胰岛素 腹壁皮下 中 长效胰岛素 大腿皮下预混胰岛素 早 腹壁皮下 晚 大腿皮下局部血流量运动 温度 按摩等 胰岛素注射器和胰岛素泵 一次性注射器胰岛素笔诺和笔 简单 方便 准确 无痛 高压无针注射器高压驱动下 通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下胰岛素泵持续皮下胰岛素输注 CSII 短效胰岛素 模拟生理性胰岛素分泌 基础 餐时 胰岛素类似物 1 超长效胰岛素DetemirB链29位上增加一个十四碳烷酰基 与血浆白蛋白结合GlargineA链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸 B链30位加上两个精氨酸 系六聚体2 超短效胰岛素LysproB28脯氨酸与B29位赖氨酸互换 呈单位存在AspartB28以天门冬氨酸取代脯氨酸 皮NovoRapid下注射后迅速成为单位 Thr Lys Asp Thr Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Glu Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 Asn Cys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Cy