缺血—再灌注损伤

缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury，IRI）,定义 某些缺血的组织器官在恢复血流后，细胞功能障碍和结构破坏反而加重，这种由血液再灌注引发的组织损伤加重的现象，称为缺血再灌注损伤。,病因凡能引起重新恢复血流而导致组织损伤的因素，都可成为再灌注损伤的发生病因。,病因常见血管疾病病因,影响因素,机制缺血性损伤（IRI损伤的缺血阶段）特点：1、组织的缺氧及微循环的淤滞；2、水解酶激活呈对数型、自我放大型增长；3、ATP 溶酶体漏出H+ 酸中毒 糖酵解 乳酸4、不同组织对缺血耐受性不同（骨骼肌、空肠）,缺血性损伤,机制再灌注损伤特点：1、代谢、血栓形成、炎症等方面组成；2、自由基作用、白细胞活化、钙超载；3、非细胞元素作用补体系统、活性氧、NO、促炎及抗炎细胞因子；,再灌注损伤,三 大 机 制1、自由基的作用2、钙超载的作用3、白细胞的作用,一、自由基的作用概念自由基是外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称分类非脂性自由基、脂性自由基、活性氧、其他自由基自由基化学性质极为活泼，易于失去电子或夺取电子，能和各种细胞成分反应造成损伤，其氧化作用强，有强烈的引发脂质过氧化作用，引起胞质膜蛋白及某些酶交联成为二聚体或更大聚合物，导致蛋白失活，细胞丧失功能，甚至死亡。,自由基生成增多的机制1、黄嘌呤氧化酶形成增多2、中性粒细胞聚集及激活3、线粒体膜损伤4、儿茶酚胺自氧化增加,黄嘌呤氧化酶（XO）形成增多,中性粒细胞聚集及激活正常生理：中性粒细胞在吞噬活动时氧耗，所摄氧大部分经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化，接受电子形成氧自由基以杀灭病原微生物,中性粒细胞聚集及激活IR时，XO作用产生的自由基作用于细胞膜后产生具有趋化作用的白三烯等，引导大量中性粒细胞聚集并释放氧自由基,线粒体膜损伤,儿茶酚胺自氧化增加缺氧（应激）下，交感肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺，具有重要代偿调节作用但儿茶酚胺氧化会产生氧自由基，所以过多的儿茶酚胺，尤其是其氧化产物，会造成组织细胞损伤。,自由基对生物膜的损伤作用,二、钙超载的作用概念钙超载指各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，严重时造成细胞死亡作用造成生物膜损伤； Ca2+依赖性蛋白酶激活（蛋白酶、核酶等）； 加重酸中毒（激活ATP酶高能磷酸盐水解释放大量H+）,钙超载的作用生理细胞外Ca2+浓度高出细胞内万倍，其维持由于：胞膜对Ca2+的低通透性；细胞膜钙泵（Ca2+-Mg2+-ATP酶）逆电化学梯度将Ca2+主动转运至细胞外；通过肌浆网和线粒体膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换将胞质Ca2+贮存于细胞器内；通过胞膜Na+- Ca2+交换将Ca2+转运到细胞外；钙在细胞内与特殊配基形成可逆复合物。,钙超载的作用,钙超载的机制主要发生于再灌注期，且主要是钙内流增加1、Na+- Ca2+交换异常2、蛋白激酶C（PKC）激活3、生物膜损伤（细胞膜损伤、线粒体膜损伤、溶酶体膜损伤、肌浆网膜损伤）,Na+- Ca2+交换异常生理细胞膜上Na+- Ca2+交换蛋白转入1Na+同时转出3Ca2+（正向交换）病理缺血缺氧时，细胞内pH降低，再灌注时细胞内外pH差，激活Na+- H+交换，Na+进H+出，胞内Na+，且再灌注时恢复了能量供应，共同促进了Na+- Ca2+反向交换，即Na+出Ca2+入，造成细胞内钙超负荷,蛋白激酶C（PKC）激活,蛋白激酶C（PKC）激活,蛋白激酶C（PKC）激活,生物膜损伤（细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜、肌浆网膜）,缺血及再灌注造成生物膜损伤，使其通透性增加，细胞外Ca2+顺浓度差进入胞内，或使细胞内Ca2+重新分布，又可继续加重生物膜的损伤，造成细胞功能紊乱与结构破坏。,三、白细胞的作用白细胞聚集、激活介导的微血管损伤在脏器IR中起重要作用。IR时，白细胞（主要中性粒）明显增加，缺血轻组织白细胞聚集较少。白细胞黏附于内皮细胞上，嵌顿、填塞毛细血管，形成无复流现象；释放炎症介质，增加血管通透性，引起组织水肿，激活的中性粒细胞产生氧自由基，释放溶酶体酶，损伤破坏细胞,白细胞增多的机制1、黏附分子生成增多白细胞与受损血管内皮之间广泛黏附、聚集；2、趋化因子生成增多吸引大量白细胞进入组织或黏附于血管内皮。,IRI防治1、针对缺血病因，采取积极有效的措施，在尽可能短的时间内恢复缺血肢体的血流灌注（低压、低流灌注可避免原缺血组织中氧和液体量急剧增高而产生大量自由基及引起组织水肿；低温灌注可降低缺血组织代谢率，减少耗氧量及代谢产物堆积；低钙液灌注可减轻钙超载引起的组织损伤；低钠液可减轻细胞肿胀等）,IRI防治2、自由基清除剂（分为低分子自由基清除剂和酸性自由基清除剂。低分子包括Vit E、Vit A、半胱氨酸、抗坏血酸、谷胱甘肽，提供电子使自由基还原，抑制脂质过氧化酶。酸性包括过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶、超氧化物歧化酶（SOD），可清除H2O2及OH的前身O2-。丹参、甘露醇也可清楚自由基）,IRI防治3、白细胞黏附分子（CD18）和内皮细胞黏附分子（ICAM-1）的单克隆抗体4、补充外源性ATP、细胞色素等5、钙离子拮