临床药理课件PPT课件.ppt

临床药理学 张广钦 njzhanggq 1 第1章概论及临床试验概论 临床药理学 clinicalpharmacology 是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科 发展历史 临床药理学发展的主要原因 1新药的品种和数量不断增加 急需加强对新药的评价和管理2药物不良反应的严重性3合理用药的需要 2 主要目的 1药物的临床评价2合理用药研究范围 1新药的临床评价2治疗药物监测 therapeuticdrugmonitoring TDM 目的 1 确定新药的治疗方案 2 预防性治疗中血药浓度监测 维持稳定的血药浓度 3 防止治疗指数小的药物发生毒副作用 4 药物中毒病人的判断 3 3临床药代动力学4遗传因素 老年及婴儿等因素5药物代谢6药物的反应及毒副作用7药物对疾病的治疗作用及其机制 4 临床试验 一 药物临床评价1 病人的选择2 临床试验终点的选择二 临床试验设计的四项原则1 无效假设第 类错误 假阳性误差 第 类错误 假阴性误差 2 对照原则平行对照 组间对照交叉对照 组内和组间交叉对照3 随机原则 5 4 双盲及安慰剂原则 1 安慰剂的作用 避免假阳性检测临床试验方法的灵敏度 2 安慰剂的治疗作用和副作用适应症 1 新药试验中作阴性对照 2 轻度精神忧郁的治疗 3 不需要药物治疗的病人 4 慢性疾病 禁用症 昏迷病人 危重病人 儿科病人 细菌感染病人等三 临床试验样本估算 1 固定样本 2 序贯设计四 临床试验分期共分4期 6 I期临床试验 目的 研究人对新药的耐受程度 了解新药在人体内的药代动力学过程 为II期临床提供安全有效的给药方案 在健康志愿者身上试验 1 人体耐受性试验2 药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定 7 II期临床试验 目的 确定药物疗效适应症和副作用 对该药安全有效性作出初步评价 8 1 II期临床试验应符合 四R 原则 代表性 representiveness 试验抽样应符合总体规律 重复性 replication 研究结果经得起重复检查 随机性 randomization 分组应符合随机分配原则 合理性 rationality 试验设计要合理 9 2 药效评定标准 一般采用四级标准 痊愈 显效 好转 无效 以痊愈 显效 好转 合计计算有效率 10 3 不良反应评价 A型 由药效引起 或与其它药物相互作用引起得 与药物的药理作用有关 特点 可预测 与剂量有关 发生率高 死亡率低 B型 与药理作用无关的一种特异性反应 特点 难预测 发生率低 死亡率高 11 4 试验记录和数理统计 12 III期临床试验 II期的延续 扩大的临床试验 完成300病例临床试验 目的 在较大范围内评价新药的有效性和安全性 13 IV期临床试验 即上市后临床试验 又称上市后监测 目的 进一步考察新药的安全有效性 包括一下内容 1 扩大临床试验2 特殊对象临床试验3 补充临床试验 14 对新药认识的阶段性 一般经过4个阶段 怀疑 推崇 低谷 合理应用 15 血浆药物浓度与药效 第2章血浆药物浓度及监测的临床意义 16 一 血药浓度与药效相关性 药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大 一些因素影响血药浓度和药效 剂量 血药浓度 药效个体差异个体内差异剂型及给药途径疾病状况疾病情况药物相互作用药物相互作用 17 1地高辛血药浓度与药效 中毒及心室率 地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关 地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差 而与控制心房颤动地相关性较好 地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性 18 2异烟肼血药浓度与药效 外周神经病变 异烟肼治疗结核时 血药浓度与疗效之间成相关性 外周神经病变的发生率不取决于剂量 而依赖于体内血药浓度的持续时间 因此 慢乙酰化者发病率高 异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高 乙酰化状态与有效血药浓度持续时间 与肝毒性有相关性 19 3苯妥英有效血浓度与癫痫发作4氯霉素血药浓度与毒性 20 二 血药浓度与药效的无相关性 击中就发动药物有些药物的药效一旦产生后 药效的持续与受体周围的药物浓度无关 甚至血浆和组织中药物早已消除 而药效仍持续一段时间 如 单胺氧化酶抑制剂 利血平 抗肿瘤药等 21 血药浓度监测 22 一 靶效应 靶浓度 靶效应 临床药物治疗的终点药物作用与靶器官后产生的效应 此效应可为治疗的目的或终点 也可以是一个代用的或中间的治疗指标 靶浓度 药物治疗的中间性终点靶浓度 与用药目的 治疗终点 有规律性及半定量关系的血药浓度 在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标 23 二 靶浓度的测定 适用于下列情况 1 找不到一个靶效应作为治疗指标 2 个体之间药动学变异大 而个体内变异小 3 药物的治疗指数很小 4 新药的临床试验 24 三 血药浓度监测的局限性 1 血药浓度监测局限性的原因 血药浓度监测的是原形物 未包括活性代谢产物 血液中药物数量的变化 与受体 药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致 所测血浆药物是总浓度 而发挥药效的是游离药物 受体的密度 其周围的pH值及电解质浓度 可明显影响药效 同一剂量服用后 药效却不同 25 1 游离血药浓度的测定测定血浆游离药物 可用下列方法 平衡渗透法超离心法超滤法凝胶滤过法 26 药物与蛋白结合取决于 药物与蛋白质的亲和力 药物浓度 蛋白质浓度 结合部位上是否有其它物质存在 27 1 唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比 其特点 取样方便 血浆药物浓度为总浓度 而唾液浓度为游离药物浓度 血浆蛋白结合高的药物 唾液浓度较低 28 四 血药浓度测定的适应范围 1 为新药建立合理的治疗方案2 预防性治疗药物的血药浓度监测3 治疗指数小的药物的血药浓度监测4 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5 药物口服吸收不规则6 疑有耐药性发生 29 治疗药物监测 TDM 一 TDM的目的和意义给药方案个体化二 在什么情况下 那些药物需要TDM1 血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2 药物代谢的个体差异大 或呈非线性清除的药物3 在某些病理状态下4 合并用药时 药物之间的相互作用5 需要长期服用的药物6 中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物 30 三 TDM的方法HPLC荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法 31 四 TDM的注意事项1 测试技术和方法必须具有高灵敏性2 血药浓度测定 必须正确认识其临床意义和价值3 必须掌握好采药时间4 目前测定的多是药物总浓度 测定游离药物浓度意义更大5 有些药物的代谢产物具有活性6 药物的旋光性7 样本必须及时测定 32 第3章临床药物动力学基础 药物动力学 又称药物代谢动力学 pharmacokinetics PK 是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程 即机体对药物的吸收 分布 代谢和排泄的过程与时间之间的关系 临床药物动力学 clinicalpharmacokinetics 将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程 33 一 药物的体内过程1 药物的吸收 absorptionofdrug 药物吸收方式 简单被动扩散易化扩散主动转运胞饮等 影响药物吸收的因素 药物的转运方式药物的理化性质给药途径剂型吸收部位的血流状况药物浓度 34 1 1消化道吸收 gastrointestinalabsorption 口腔吸收胃肠道吸收从胃吸收从小肠吸收从直肠吸收 影响消化道吸收的主要因素 药物的理化性质剂型食物胃肠道的功能状态首过效应药物的相互作用 35 1 2非消化道吸收 Non GIabsorption 静脉给药肌肉注射皮下给药肺吸入皮肤给药 36 2 药物的分布 distribution a组织血流量b蛋白结合率 c体内特殊屏障 血脑屏障胎盘屏障 37 3 药物的生物转化 biotransformation 主要在肝脏 药物通过生物转化可产生一下结果 转化成无活性代谢物无活性药物转变为有活性的代谢物将活性药物转化为其它活性物产生有毒物质 38 4 药物的排泄 excretion 肾排泄 药物的肾排泄率 滤过率 分泌率 重吸收率胆汁排泄 39 二 药物动力学基本概念 1 房室模型 compartmentmodel 1 1一室模型 one compartmentmodel X0给药量 K消除速率常数 机体 40 1 2二室模型 two compartmentmodel X0 K10 K12 K21 V1 V2 41 2 动力学过程 速率过程 rateprocess 2 1一级速率 first orderrate 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化 dc dt Kc积分后得 c c0e Ktc0为初始血浆药物浓度 K为一级消除速率常数 42 2 2零级速率 zero orderrate 药物得消除速率在任何时间都是恒定的 与体内药物浓度无关 公式 dc dt K0积分后得 c c0 K0tK0为零级消除速率常数 43 2 3饱和动力学过程 Michaelis Mentenkinetics dc dt Vmc Km c Km为米氏常数 Vm为最大速率当Km c时 即在低浓度时 M M式可简化为 dc dt Vmc Km这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比 相近于一级动力学 当当c Km时 即在高浓度时 M M式可简化为 dc dt Vm表示药物浓度下降速率已处于最大速率 为零级过程 44 一房室模型 1 单次静脉注射c c0e ktlgc lgc0 t1 2 0 693 kV X0 C0CL KV 45 二房室模型 单次静脉给药c Ae t Be tlgc lgB t 2 303Lgcr lgA t 2 303t1 2 0 693 t1 2 0 693 46 三 药物动力学的基本参数及意义 1 表观分布容积 Apparentvolumeofdistribution Vd Vd X C0Vd的计算 Vd X0 c0 V外推 V FX0 AUC V面积 Vss V1 V2 V稳态 在一室模型中 V外推 V面积 V稳态在二室模型中 V外推 V面积 V稳态 47 意义 在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断 反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度 48 体重70kg的人 血浆容积约3L 细胞间液约9L 细胞内液约28L 血液以外的水分达37L Vd分布情况3 5L药物主要分布在循环系统中肝素0 06 0 05 0 07L kg 10 20L分布在细胞外卡那霉素0 2 0 14 0 3L kg 40L分布细胞外液异烟肼0 6 0 4 0 7L kg 100 200L分布 深部 组织氯丙嗪20 2 20L kg 49 2 清除率 Clearance CL 指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除 表达式 CL dx dt c KX c KV总清除率CLs CLr CLh CLotherCLr肾清除率 CLh肝清除率 50 3 消除速率常数 K 半衰期 t1 2 K表示单位时间内体内药物消除的速率 K值具有可加性 Ks Kr Kh Kothert1 2表示体内血药浓度下降一半所需的时间 二室模型中 t1 2分为分布相t1 2 t1 2 和消除相t1 2 t1 2 一级消除 t1 2 0 693 K零级消除 t1 2 c0 2K0K V和CL的关系 Cl KV 将K换成t1 2 则 t1 2 0 693V CL 51 4 吸收速率常数 Ka 和吸收分数 F Ka是反映药物吸收快慢地一个指标 F反应药物吸收的程度 即吸收入体药物占所给药物的百分比 52 四 生物利用度与生物等效性 Bioavaliabilityandbioeqivalence 1 生物利用度 指药物被机体吸收的程度和速度 绝对生物利用度以iv给药作对照相对生物利用度以标准制剂作对照2 生物等效性评价不同厂家 或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标 可通过生物利用来评价生物等效性 53 其它药代动力学参数计算一房室模型 1 iv持续给药c 1 e kt css K0 cssKV cssCL负荷剂量 L cssV K0 KV 54 2 口服给药c e Kt e Kat tmax lgCmax e Ktmax FX0Ka V Ka K 2 303 Ka K Ka K FK0 V 55 多剂量给药 1 iv多剂量给药 达稳态时 0 t 56 平均稳态血药浓度 css X0 VK 负荷剂量 L X0 1 e K 累积因子 R css c1 1 1 e K 57 2 口服多次给药 cn 稳态时 css e Kt 1 e K e K t 1 e K 平均稳态血药浓度 css FX0 VK 58 第4章药物处置及转化 Dispositionandbiotransforationofdrugs 一 体内药物二相代谢 twophasesmetabolism 药物的生物转化分两个时期 第一相第二相药物氧化反应 还原反应 水解结合的代谢产物酶酶 脂溶性 水溶性 59 一般情况下生物转化使药物降低生物活性有些生物转化的产物仍具有活性 或增加 如去氧苯比妥 苯巴比妥可待因 吗啡心得安 4 羟心得安无活性药物 生物转化后 生成有活性的产物CTX 醛磷酰胺 60 1 药物代谢第一相 氧化反应 phaseImetabolism 1 1微粒体中的药物代谢 CYPmediatedbiotransformation 氧化反应 细胞色素p 450的氧化作用 在肝细胞中的内质网上 是一组混合功能氧化酶 包括p 448 61 药物经P450酶系作用 转化为毒性代谢物 造成肝损伤 药物 a 自由基 氧基 亲电子基 p450 自由基 氧基 脂质过氧化 膜破坏 释放酶类 溶媒体酶释放 亲电子基 共价结合 肝受损和死亡 62 b 芳香族的羟化通过形成1 2环氧化合物的中间体 它与组织蛋白形成共价键化合物 此共价键化合物具有下列作用 起到抗原作用 使机体产生对抗药物的抗体 这使得机体对药物产生高度敏感反应 与肝细胞的组分相结合 导致干细胞损害 甚至死亡 与核酸发生反应 改变DNA的核苷酸 形成之突变性 C 与肝细胞的大分子结合 63 还原反应 氯霉素在肝内由硝基还原酶还原 水解反应 哌替啶被酯酶所酯解 64 1 2非微粒体药物代谢 Non CYPbiotransformation 在胞浆或线粒体中氧化反应 乙醇脱氢酶单胺氧化酶还原反应和酯解作用 65 2 药物代谢第二相 结合反应 PhaseIImetabolism conjugation 2 1葡萄糖醛酸化反应2 2甘氨酸 谷氨酸与药物结合反应甘氨酸与烟酸 水杨酸 苯甲酸谷氨酸与对氨基水杨酸2 3乙酰化反应2 4甲基化反应去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用下 甲基化为甲肾上腺素 2 5硫酸盐形成反应双氢雌酮 雌酮 66 二 肝脏对药物的清除 drugclearancefromtheliver 肝脏对药物的萃取率 E E 流入肝脏的血液中的药物浓度 门脉 Ca 流出的药物浓度 肝静脉 Cv CLH QL ECLH QL CLint 肝内在清除率 Fu是血中游离药物的百分比 Ca Cv Ca Fu CLint QL Fu CLint 67 1 高萃取率的药物 肝血流量限制性的药物 ahigh extraction ratiodrug 这类药物的萃取率E 0 7 CLint QL上面公式可简化为 CLH QL 68 萃取的药物主要是 非结合型红细胞中的药物结合型的药物此类药物 肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量 药物 心得安 利多卡因 丙米秦 阿司匹林等 69 对高萃取率药物的影响 血浆蛋白结合率增加 t1 2缩短 血浆蛋白结合率减少 t1 2延长 当血浆蛋白结合率非结合型药物Vd由于t1 2 0 7Vd CLVd上升使t1 2延长 70 2 低萃取率的药物 肝酶限制性药物 apoor extraction ratiodrug 肝脏对药物萃取率相当低 E CLint上面公式简化为 CLH fu CLint血浆中被萃取的药物仅限于非结合型 华法领 保泰松 苯妥英等药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度 即游离药物的浓度 71 根据血浆蛋白结合率对药物的影响 低萃取率药物可分为两类 1 肝酶限制性 血浆蛋白结合敏感的药物此类药物血浆蛋白结合率高 改变血浆蛋白结合率后 可明显影响药物的消除 CLH fu CLint适合此类药物 苯妥英 甲磺丁尿2 肝酶限制性 血浆蛋白结合不敏感的药物药物与血浆蛋白结合率低 血浆蛋白结合率的改变 并不明显影响药物的消除 茶碱 氯霉素 72 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 0 5 1 实际肝清除率CL QL CLint I QL CLint高萃取率药物 II QL CLint低萃取率药物 73 三 首过效应 First passmetabolism 1 肝首过效应药物 肠道吸收 肝门静脉 肝血窦 肝静脉 体循环首过效应取决于肝对药物的清除率 取决于QL CLint的比值 当QL CLint 在曲线II部分的末端 肝实际清除率CLH CLint当QL CLint 在曲线I部分 肝血流量明显改变实际清除率 74 2 肠粘膜首过效应药物吸收在进入门脉之前 已被部分消除 异丙肾上腺素 多巴胺 氯丙嗪3 肺首过效应支气管粘膜内有高浓度的儿茶酚胺 O 甲基转移酶 吸入异丙肾上腺素时 药物在进入肺之前 被甲基化 75 四 环形过程 cycleprocess 1 唾液分泌药物普鲁卡因胺 茶碱2 胃液分泌奎宁 哌替啶3 肝肠循环药物 po iv im肠吸收肝体循环部分排出从胆汁中 76 首过效应的药动学模型 K21 K20 药物几乎全部进入血循环 无首过效应 K20 K21 药物几乎全部由肝内萃取而消除 生物利用度为0 K21 K20 药物生物利用度在100 与0之间 77 五 药酶诱导 Enzymeinduction 药酶诱导剂类诱导p 450细胞色素酶系巴比妥类p 450b p450IIA 多环类p 448 p450I 甾体类p 450p 78 药酶诱导效应的意义 1 加速药物代谢 降低药效巴比妥类苯巴比妥 华发令 双香豆素等2 使某些药物转化为毒性产物a 芳香烃羟化酶的诱导 AHH 一些物质在AHH作用下 转为具有致癌性 b 形成不稳定的环氧化物 增加毒性苯巴比妥 增强氟烷 扑热息痛的肝毒性3 疾病治疗黄旦病人新生儿高胆红素血症氯霉素引起的灰婴综合症 79 六 药酶抑制 Enzymeinhibition 对酶的抑制可分为 1 竞争性抑制 如双香豆素与苯妥英 可竞争 使血药浓度升高 2 非竞争抑制 如氯霉素对微粒体酶非竞争抑制 它抑制苯妥英 甲磺丁尿 氯磺丙脲等 不提高本身的药物浓度 80 第5章遗传药理学 Pharmacogentics 一 药物反应和代谢差异与遗传 1 种属和种族的差异种属的差异 种族差异 2 遗传因素与环境因素同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异 81 二 遗传变异的基本控制 从遗传角度看 遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传 1 单基因遗传由一对等位基因 allele 变异而产生的遗传改变 大多数药物反应的差异都受单基因调控 单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递 可分成纯合子和杂合子等不同的基因型 82 显性遗传 dominantinheritance 显性基因 A 控制的遗传性状在纯合子 AA 和杂合子 Aa 中都能表现出来 隐性遗传 recessiveinheritance 隐性基因 a 控制的遗传性状只在纯合子 aa 中才能表现出来 而在杂合子不能表现 83 不完全显性遗传 incompletedominantinheritance 杂合子德表现处于 AA 和 aa 之间 AaAaAAaAAaaa显性遗传患者患者患者正常隐性遗传正常正常正常患者不完全显性遗传正常轻患轻患重患 84 单基因遗传的特点 家族性强在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线 如异烟肼 85 单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传 常染色体 autosomalheridity a 显性遗传患者基因常为杂型 病变有较大可变性 有些基因子代可显现 也可隔代重现 恶性高热 耐香豆素遗传缺陷 b 隐性遗传纯合子发病 杂合子不发病 异奎胍羟化反应的变异 乙酰化多态性 美多酚的氧化代谢缺陷 86 性染色体遗传 性联遗传 X 联 X linkedheridity a 显性遗传女性获得显性基因机率高于男性一倍 发病率较高 如耐VD3的遗传缺陷 b 隐性遗传由于男性只有一条X染色体 Y染色体短小 没有相应的等位基因 所以男性发病率高于女性 而女性常为有病基因的携带者 如色盲 87 2 多基因遗传由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性 多基因遗传特点 每对基因的作用都较小 多个基因的作用迭加后呈现明显的后果 基因之间无显性和隐性之分 数对基因排列组合较单基因远为复杂 易受环境因素的影响 故表现千差万别 人群分布呈正态分布虽有家族性 并不按孟德尔规律传递 88 三 药物代谢的遗传多样性 对药动学的影响 1 羟化反应的遗传变异1 1异奎胍的4位羟化反应正常代谢者 尿中异奎胍与其代谢物比值21 此缺陷者 欧洲人为9 中国和日本人为1 89 1 2S 美芬妥因 MP 羟化代谢的遗传多态性美芬妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应 是由各自的p 450同工酶催化基因调控 但却是完全独立的两个体系 MP的遗传缺陷慢代谢者 在中国人中比西方人高得多 所以更具要临床意义 90 1 乙酰化反应得遗传变异快乙酰化者慢乙酰化者2 琥珀胆碱水解作用得变异3 乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性 91 四 药物反应的遗传多样性 1 红细胞中葡萄糖 6 磷酸脱氢酶的遗传缺陷GGSHNADP谷胱甘肽还原酶G 6 PGSSHG6PD6 PGNADPHHb Fe3 磷酸戊糖通路高铁血红蛋白还原酶Hb Fe2 92 GSH 保护多种细胞蛋白质及酶系中的 SH的氧化 从而稳定细胞膜防止溶血 Hb Fe3 红细胞稳定性减少 脆性增加 出现急性溶血反应此缺陷为X 联不完全显性遗传 93 2 恶性体温过高症3 急性间断性卟啉沉积症4 耐香豆素遗传缺陷5 耐维生素D的遗传缺陷 94 第9章受体药理学 1 受体学说1 1占领学说1 2速率学说1 3诱导契合1 4异位变构2 药效与受体2 1药效与受体密度2 2受体敏感性的调节向上调节 增敏或超敏 向下调节 耐受性 95 5受体密度与敏感性 f DR Rt D D KD D fKD 1 f 设f 0 5 D KD正常动物中受体占领率为90 f 0 9 1 0 9 D 0 9KD 1 0 9 9KD在增敏动物中 Rt增加40 所产生的生物反应相同 DR 0 9 f 0 9 1 4 0 64 D 0 64KD 1 0 64 1 8KDRt增加40 药效增加400 产生相同药效药量仅需正常药量的1 5 96 二 激动剂 1 KD K1 D R K2 DR RT R DR R RT DR 97 当E 1 2 Emax 则KD D 2 pD2 pD2 lg Dmax 2 pD2 lgKD D max 2 亲和力常数K K1 K2 1 KD 3 激动剂的量 效曲线 C 50 100 反应 KD lg C 50 100 药效 98 三 拮抗剂 1 竞争性拮抗剂的强度pA2 设D为激动剂配基 A为拮抗剂配基 R D DR KD RT R DR AR E Emax 当 A 0时 D KD D 99 在无拮抗剂存在下 产生相同反应的激动剂浓度为 D 0在拮抗剂存在下 产生相同反应的激动剂浓度为 D A D 0 D 0 KD 两侧取倒数 1 KD D 0 1 A KD D AKA KD D A KD D 0 KD D A A KA 1 以DR表示 D A D 0 剂量比 以 B 表示拮抗剂浓度 KB KA 1 DR 1 BKB pA2 lgKA lg 1 KA 100 2拮抗剂的pAx 拮抗剂竞争性质的判断 以x表示 D A D 0 x 1 A x KA lg x 1 lg A x lgKA lgKA pA2 lg A x pAx lg x 1 pA2 pAx 以x 10代入 pA2 pA10 lg9 0 95 凡竞争性抑制 pA2 pA10 之差在0 95左右 竞争性抑制 使曲线右移 Emax不变 KD增加 101 3非竞争性拮抗剂 特点 1 与受体结合力强 2 解离速力为0 3 增加激动剂浓度不能置换拮抗剂 E Emax D 1 Ri D KD 非竞争性拮抗剂 使Emax下降 KD不变 4部分激动剂 E Emax DR RT 0 1 102 50 100 药效 lg C Emax lg C Emax 竞争性抑制 非竞争性抑制 A B C lgC 部分激动剂 药效 A 激动剂 B C 不同浓度的部分拮抗剂 103 第6章疾病对药物动力学的影响 肾脏病 104 一 肾脏疾病对药物体内过程的影响 1 药物的吸收一般无直接影响2 药物在体内分布a pH值改变b 低蛋白血症白蛋白减少 结合药物减少 游离药物增加 c 改变蛋白结合率d Vd一般无明显改变 105 3 药物的代谢肾脏为仅次于肝脏的代谢器官 肾功能低下时某些药物代谢发生障碍 如 胰岛素的水解 异烟肼的乙酰化 4 药物的排泄肾病对药动学最大的影响 肾小球滤过率 肾小管功能变化 主动和被动转运 106 二 肾衰时药物排泄的改变 1 药物经肾排泄的两个基本因素a 药物本身的性质脂溶性 b 肾排泄功能 内源性肌酐清除率肌酐清除率 CreatineClearance CLcr 肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数 内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标 107 2 内源性肌酐清除率得推算下列公式可近似计算CLcr 粗略计算男性病人 Clcr 100 Ccr 12女性病人 Clcr 80 Ccr 12Ccr位肌酐浓度 考虑体重和年龄男性病人 CLcr W 29 3 0 203Y 14 4Ccr女性病人 CLcr 0 8CLcr 男 W 体重 Y 年龄 108 3 肾功能低下时 剂量调节因子得计算 查表法 2 计算法剂量调节因子 F 原形药物排泄百分率Kf 相对肾功能估计测得内源性肌酐清除率 120ml min 1 F Kf 1 1 109 正常肾功能者 肾衰病人 c c 如果F Vd在肾衰时不变 则F F Vd V d 110 如t t X K K X0 或 X0 t1 2 t 1 2 X0 剂量调节因子A t 1 2 t1 2 或 K K 肾衰病人的剂量X 0 1 A X0 111 4 剂量调节因子的应用4 1肾功能低下时调节剂量的步骤 先确定肾功能正常者的剂量 查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄得百分比 估计病人的相对肾功能 求得肾功能低下时剂量调节因子 A 如剂量不变 可改变给药间隔 112 4 2使用剂量调节因子的前提 在什么条件下才有价值 在治疗血药浓度范围内 呈一级动力学特征 代谢物无活性 无毒性 尿毒症病人中 药物的吸收 分布和代谢无差异 尿毒症病人中 药物敏感度无差异 药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系 113 4 3肾衰时剂量调节的前提 什么条件下进行剂量调节 原形药物经肾排泄 50 CLcr 50 正常值 药物的治疗指数小 剂量反应曲线较陡者 114 1 肾功能低下时 药物消除的类型药物总消除速率常数K有两部分 K Kr KnrKr 肾消除 Knr 肾外消除Kr CLcrK CLcr Knr药物在体内的消除分3种类型 A类 Knr 0 0药物的消除几乎全部经肾消除 肾外消除为0 B类 Knr 0 0药物经肾外消除 无肾消除 C类 Knr 0 0药物的消除有经肾和非肾两部分 115 药物消除的3种类型 116 如果以t1 2表示 t1 2 0 693 k 0 693 Knr CLcr 当CLcr下降 A及C类药物的t1 2延长 如果以Ccr来表示 Ccr K0 CLcr或CLcr K0 CcrK K0 cr Knrt1 2 0 693Ccr K0 KnrCcr 调节因子主要调节维持量 也可调节负荷剂量 X0 L 1 e k T 117 肝脏病 肝脏功能下降 出现严重的代谢障碍 药物代谢及排泄胆汁分泌糖代谢蛋白质合成血液循环凝血功能 118 一 肝脏疾病影响药物代谢的因素 1 肝细胞的丧失2 肝血流改变 119 二 肝病时对药物的代谢 肝病对药物代谢影响的两种学说 有病肝细胞学说使高 低清除率药物的药酶活性均降低 对低萃取率药物清除率影响明显 对高萃取率药物影响较小 存在完整肝细胞学说肝细胞总量减少 但肝功能正常 血流灌注也正常 高萃取率药物萃取率下降 120 三 药物对肝脏的损害 损害肝脏的药物有两类 1 剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性2 变态反应性肝病变 121 心脏病 心衰时对药动学的影响 1 吸收胃肠道粘膜水肿 胃肠血流量减少 药物吸收减少 2 分布Vd减少 可能与体内组织血流量减少有关 Vd小的药物影响不大 3 消除心输出量减少 肝肾消除减少 高萃取率药物影响较显著 4 排泄肾排泄功能下降 122 第7章孕妇 哺乳期 小儿及老年人用药 孕妇pregnancy 123 一 妊娠母体的药动学特点 1 吸收由于孕激素的影响 胃肠活动减慢 减少药物的吸收率2 分布血浆容积50 总体液量Vd使某些药物浓度心输出量30 血浆蛋白浓度非结合型药物 124 3 代谢药物代谢酶活性增加 可能使孕激素增加 引起肝酶活性增加 肝血流量不变或增加 4 排泄肾血流量 CLcr增加50 125 二 胎儿的药物体内过程 1 胎盘的药物转运和代谢 Placentaltransfermetabolismofdrugs 胎盘屏障对药物转运与其它生理膜相似 通过被动扩散 易化扩散 主动转运 胞饮作用 126 胎盘转运药物的程度和速度主要取决于 药物的理化性质分子量大小 脂溶性 解离度 蛋白结合率 胎盘的血流量 血液中的pH值 胎盘中的药物代谢 胎盘发育阶段妊娠后期 胎盘面积 厚度 药物易通过胎盘 127 1 胎儿的药动学特点 pharmacokineticsoffetus 吸收除经胎盘转运入胎儿外 还有 a 羊水肠道循环b 首过效应 分布血脑屏障差 药物易进入神经中枢血浆蛋白的 游离药物高脂肪组织少 影响脂溶性药物分布 代谢肝功能发育不全 药物代谢慢 易积蓄 排泄代谢物水溶性大 不易经胎盘进入母体 在体内积蓄 胎儿肾功能发育不全 排泄功能差 药物及代谢物积蓄 128 3 药物的致畸作用 药物对卵的影响 胚胎期药物致畸一般认为妊娠头三个月是致畸最敏感期 13 56天 3 8周 15 25d中枢神经发育氨基糖甙类20 40d心脏发育锂盐24 48d肢体发育反应停60d大部分内脏分化已完成90d分化已完成 90d药物很少致畸 129 药物引起先天性畸形 与下列因素有关 a 是否属于致畸药物b 能否达到胚胎c 接触时间d 胚胎发育阶段 药物致畸作用的表现a 器官或躯体畸形b 躯体和智力的生长发育迟缓c 死胎 130 哺乳期 nursingmothers 药物先乳汁转运取决于下列因素 1 脂溶性及非解离性 易进入乳汁2 药物MW 300 易于进入乳汁3 血浆和人乳的pH4 蛋白结合率 131 儿童用药 Drugtherapyinchildrenpatients 儿童的药动学特点1 吸收口服生物利用度小 透皮吸收明显高于成人 2 分布新生儿体液多 血浆蛋白结合率低 白蛋白含量低 蛋白结合容量低3 代谢 药物代谢率低 半衰期呈马鞍型缩短 具有药酶的诱导4 排泄新生儿的肾血流量和肾小球滤过率均较低 故药物排泄慢 132 儿童期对药物效应的敏感性新生儿对某些药物敏感性不同于成人 如 对非去极化肌松剂新生儿敏感性高对阿托品 去甲肾上腺素新生儿敏感性低 133 老年用药 Drugtherapyintheelderlypatients 一 老年人药动学特点1 吸收未见明显改变 但胃排空 胃肠蠕动减弱 肠道血流及主动转运减少 2 分布 细胞内液减少 老人净体重减少 使大多药物的Vd减少 3 代谢 肝血流量减少 高萃取率药物消除减少 肝酶活性降低a 药物代谢能力低b 药酶诱导能力减弱 4 排泄肾消除率明显降低 134 二 老年人药效学的改变 1 对中枢抑制药敏感性增加2 对 肾上腺素受体反应性降低3 心血管药物4 抗生素5 降血糖药 利尿药 135 第8章药物的不良反应和相互作用 Adverseeffectsandinteractionofdrugs 一 药物不良反应1 不良反应包括 副作用 sideeffect 毒性作用 toxiceffect 过敏反应 hypersusceptibility 继发反应 secondaryeffect 后遗效应 aftereffect 依赖性 dependence0三致 136 2 不良反应的类型 A型不良反应由于药物的药理作用增强所致 大多不良反应属于此类 特点 a 与药理作用有关 可预测b 通常与剂量有关c 发病率高 死亡率低d 调整剂量可控制B型不良反应与药物的药理作用无关的一种异常反应 主要与遗传作用和免疫反应有关 特点 a 与药理作用无关 难预测b 与剂量无关c 发病率低 死亡率高d 表现与一般过敏疾病相似 137 3 影响药物不良反应的因素 病人因素年龄 新生儿 儿童 老年人易发生遗传缺陷 药动学 药效学异常引起的不良反应特异性体质 药物因素药物剂量继发反应药物的相互作用变态反应 138 二 药物相互作用 药物相互作用 指联合用药时所产生的疗效变化 药物相互作用的结果有两种可能 协同作用相加或增强 拮抗作用生理 药理 受体 生化 代谢 化学性药物相互作用可分三类 药剂学相互作用体外 药物配伍 药动学相互作用 药效学相互作用体内 139 一 药动学相互作用 1 吸收过程中的相互作用 胃肠pH改变 胃肠运动 结合 140 2 分布过程中的相互作用 血浆蛋白结合的相互作用 2 1药物与血浆蛋白结合游离药物 白蛋白白蛋白 药物复合物白蛋白起到缓冲作用 2 2血浆蛋白与药物结合容量饱和和过饱和 设药物与白蛋白1 1结合 当药物与白蛋白上的结合位点完全结合 则血浆蛋白与药物结合达到饱和 此时的药物浓度为饱和药物浓度 当药物浓度超过此值 为过饱和 141 2 3人血清白蛋白与药物的结合位点2 4影响HSA与药物结合的因素 HAS与药物的亲和力 白蛋白的浓度 疾病因素 142 2 5白蛋白上药物被置换后的代偿作用 Vd的影响Vd大的药物 被置换下的药物大部分分布组织中 浓度提高不大 Vd小的药物 被置换下的药物保留在血浆中 药物浓度提高大 机体代偿功能a 药物重分布b 药物消除过程增加c 药物治疗系数 143 3 代谢过程中的相互作用 1 药酶的诱导 2 药酶的抑制4 排泄过程中的相互作用 1 抑制肾小管的分泌 2 改变尿液pH 144 二 药效学的相互作用 1 受体上的相互作用2 影响药物转运机制3 药效的协同作用4 体液和电介质平衡的影响 145 第10章血药浓度和临床药效关系 药效的动力学 Relationshipofdrugconcentrationandpharmacodynamics kineticofpharmacodynamic