抗生素的分类以及应用.doc

抗菌药物的合理应用背 景 资 料1.细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点2.-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题非常严重，明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染3.我国住院病人抗菌药物的使用至少50%的住院病人抗生素的使用不够合理：选药不对、剂量不对、疗程不对、给药间隔不对WHO的最新资料：我国住院患者的抗生素使用率高达70以上广谱抗生素和联合使用的占58，远远高于30的国际水平造成细菌耐药性的快速上升及播散美国Pinner RW报道尽管强有效的抗菌药物使用于临床，19801992年l 感染性疾病总的死亡率增加39%l 呼吸道感染的死亡率增加20%l 败血症的死亡率增加83%主要原因是耐药性在病原细菌中的播散：抗生素使用不当，选择出耐药菌和破坏了正常菌群。中国细菌耐药性问题的严重程度已经位居世界前列! 建立细菌耐药监测体系 建立抗菌药物监管制度，控制细菌耐药发展 发现耐药的规律，合理应用抗生素，减轻病人负担全球面临的主要细菌耐药问题l MRS （Methicillin-resistant Staphylococcus） l VRE （Vancomycin-resistant enterococcus）l 产ESBLs（Extended-spectrum -lactamase）的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等l 高产AmpC酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属菌株l Non-fermentative（非发酵菌：铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌等）l PRSP（Penicillin-resistant Streptococcus Pneumoniae）二、细菌分类、命名及药敏报告1、革兰染色：丹麦Christain Gram(1884细菌初步分类G+ G+coccus G+bacillus G G- G-coccus G-bacillusMRSA检测一、药敏检测法（表型检测法）（以苯唑西林替代甲氧西林）： 1、K-B纸片法，2、MIC测定法，3、琼脂筛选法二、基因诊断法（mecA基因检测）：1、PCR方法。2、杂交法（斑点杂交及Southern杂交同时测定其它抗菌药物的敏感性葡萄球菌感染治疗葡萄球菌一、-内酰胺酶（-）：首选青霉素G（仅5%左右的菌株）二、-内酰胺酶（+）：1）、mecA基因（-）：1.耐酶青霉素，2.复合青霉素，3.一代头孢， 4.二代头孢2）mecA基因（+）：1.万古霉素、替考拉宁，2.去甲万古霉素，3.利福平、磷霉素，4.氧氟沙星、环丙沙星，5阿米卡星、奈替米星，6.SMZco、米诺环素等 细菌药敏结果进行推断血培养：大肠埃希菌 血培养：大肠埃希菌头孢唑啉 R 头孢唑啉 R头孢呋辛 R 头孢呋辛 S头孢噻肟 R 头孢噻肟 S头孢曲松 R 头孢曲松 S头孢他啶 I 头孢他啶 S头孢哌酮/舒巴坦 S 头孢哌酮/舒巴坦S头孢美唑 S 头孢美唑 S 亚胺培南 S 亚胺培南 S环丙沙星 R 环丙沙星 RESBLs + ESBLs -三. 抗菌药物合理应用原则l 对病原菌有效(李斯特菌，奴卡氏菌等）;l 感染部位能达到有效浓度;l 兼顾病人生理、病理、免疫状况；l 药物经济学临床常见抗菌药物l -内酰胺类抗生素l 氨基糖苷类l 大环内酯类l 喹诺酮类药物l 其它抗菌药物青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉b-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳氢霉烯类:泰能 b-内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类青霉素类l 青霉素Gl 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素l 复合青霉素青霉素G主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药（产生各种-内酰胺酶灭活青霉素G)半合成青霉素类半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）半合成广谱青霉素：因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少 氨苄西林 阿莫西林 哌拉西林 替卡西林 阿洛西林 美洛西林复合青霉素l 一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+双氯西林125mg）l 半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂注射用复合青霉素制剂复方制剂 主要适应症 剂量及用途奥格门汀 产酶葡萄球菌 1.2g静注（阿莫西林1g，克拉维酸0.2g） 产酶肠杆菌科细菌 每日3次 厌氧菌感染替门汀（特美汀） 产酶肠杆菌科细菌 3.2g静注(替卡西林3g，克拉维酸0.2g) 铜绿假单胞菌 每日3-4次 厌氧菌感染舒氨西林 产酶肠杆菌科细菌 1.5g静注（氨苄西林0.5g，舒巴坦0.25g）厌氧菌感染 每日3-4次他唑西林 产酶肠杆菌科细菌 4.5g静注（哌拉西林4.0g，他唑巴坦0.5g）铜绿假单胞菌 每日3-4次 厌氧菌感染头孢菌素l 一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶l 二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯l 三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦l 四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟一代头孢菌素l 对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差l 对-内酰胺酶稳定性差l 半衰期短，不易透过血脑屏障l 有一定肾毒性l 常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素l 兼顾G+及G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效）l -内酰胺酶稳定性增加l 血半衰期较短，无显著肾毒性l 常用品种头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯l 三代头孢菌素G-菌作用强，G+作用大多较差l 大多数-内酰胺酶高度稳定l 胆汁，脑脊液中浓度高l 基本无肾毒性l 常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢曲松+舒巴坦?四代头孢菌素l 细胞膜的穿透性更强l -内酰胺酶稳定更强，亲和力低l 对球菌作用增强l 常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟其它-内酰胺类抗生素l 头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦l 碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。常用品种：亚胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓宁）。l 单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）l 氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）氨基糖苷类l 对G-菌有强效l 对部分G+菌（葡萄球菌）有效l 对厌氧菌无效36重要氨基糖甙类抗生素评价及用途品种 主要特点及评价 用途庆大霉素 耐药状况日趋严重，葡萄球菌的耐药率65%左右，假单胞菌属，不动杆菌属50%以上耐药，沙门氏菌，志贺氏菌耐药率15%左右或更高，其它肠杆菌科细菌耐药率30-50% 肌注或静滴 200-300mg,一次/日卡那霉菌 对结核杆菌易产生耐药，对各种细菌耐药增多，有的达20-35%。 肌注或静滴 1.2-2.0g,一次/日阿米卡里 抗菌作用较卡那霉素强2-4倍，对金葡菌强5倍，对其它氨基糖甙类耐药菌部分有效。 肌注或静滴 0.4-0.8g,一次/日妥布霉素 与庆大霉素相似，耐药率较低，对绿脓杆菌的效能比庆大霉素强 肌注或静滴 200-300mg,一次/日奈替米星 抗菌作用比庆大强，对金葡菌具有强大活性，对50%以上庆大霉素耐药株有效，耳、肾毒性最强。肌注或静滴 200-300mg,一次/日氨基糖苷类使用注意事项l 碱性条件下抗菌作用强l 耳、肾毒性l 神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）大环内酯类l 对G-、G+菌抗菌活性不强l 主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等39常用大环内酯类抗菌药物分类 药物 半衰期（h） 特点 用法 14员环 红霉素 1.4 对G（+）菌，军团菌，衣原体，支原体等有效 0.25-0.5Tid 罗红霉素 13 对细菌作用比红霉素差 0.15Q12或0.3Qd 克拉霉素 4.7 对G(-)菌、军团菌、支原体等作用强 0.25-0.5Q12h 地红霉素 20-50 对金葡菌作用差 0.5Qd15员环 阿奇霉素 12-14 与克拉霉素相似 0.25Qd(第一天)Q12h16员环 罗他霉素 2.0 作用较红霉素差 0.2Tid 交沙霉素 1.7 作用稍好于红霉素 0.2-0.3Qid喹诺酮类药物是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星、加替沙星、莫西沙星等其它抗菌药物l 磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。l 万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。l 替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。其它抗菌药物l 四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等l 林可霉素类：林可霉素、克林霉素等l 多粘菌素类：多粘菌素B药代动力学和药效动力学特点l 药代动力学（PK）和药效动力学（PD）是临床药理学的重要组成部分，通常以体外药效学参数-最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度为指导l 在PK/PD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性分为三类：浓度依赖、时间依赖和时间依赖且抗菌作用时间较长的抗菌药物浓度依赖性抗菌药物l 包括氨基糖甙类 ）增强临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖甙类药物尤应注意l 时间依赖性抗菌药物l -内酰胺酶类，林可霉素类l 抗菌作用与同细菌接触时间相关，与峰浓度关系小l 主要评价参数：大于最低抑菌浓度时间(TMIC)和大于最低抑菌浓度药一时曲线下面积(AUCMIC) l 提高抗菌效能：1. 血浆半衰期短的抗菌药可小剂量多次给药2. 制成长效缓释剂型，使抗菌药物较长时间内不断的释放 入血3. 药物联合应用时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物l 阿奇霉素等大环内酯类l 时间依赖性，但PAE较长，因此给药间隔适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PDl 评价指标：Auco-24(药时曲线下面积)/MICl 大环内酯类属于时间依赖性，但各药物在体内情况及药效学特征差异大，酮内酯类药物Felithromycin和ABT-773呈浓度依赖性，克拉霉素和阿齐霉素呈时间依赖性l 大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并从细胞缓慢外排，在白细胞浓度较高的感染部位可激发药物释放系统，作用持久如何控制甚至减少耐药菌的产生？l 细菌耐药的形成耐药基因：突变与转移（抗菌药物增加突变频率）l 耐药克隆的筛选：抗菌药物的选择压力细菌耐药的控制需要 临床微生物实验室 共同努力 医院 临床医师 全社会临床微生物实验室l 提高培养阳性率，迅速、准确报告药敏l 建立细菌耐药监测系统，监测耐药的变化及影响在医院抗感染中有不可替代的作用临 床 医 师合理使用抗生素l 经验性治疗与预防应用要选择最适宜的抗生素l 按最佳疗程使用l 尽量使用窄谱及“低档