《心血管系统药物》PPT课件.ppt

心血管系统药物 CardiovascularDrugs 药化 制药工程教研室 强心药物 Cardiacagents 抗心律失常药物 AntiarrhythmicDrugs 抗心绞痛药物 AntianginalDrugs 降血脂药 Antihyperlipidemicdrugs 降血压药 AntihypertensiveAgents 分类 强心药Cardiacagents 强心药物 正性肌力药 按产生正性肌力作用的途径分类抑制膜结合的Na K ATP酶的活性的强心苷类 受体激动作用的 受体激动剂类 激活腺苷环化酶 使cAMP的水平增高 从而促进钙离子进入细胞 增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂 加强肌纤维丝对Ca2 的敏感性的钙敏化药 I 强心苷类Cardiacglycosides 作用机制临床常用强心苷类结构特征及构效关系代表药物 作用机理 抑制心肌细胞膜结合的Na K ATP酶 使细胞内Na 增多 K 减少 并进一步导致细胞内Ca2 增加 使心肌收缩加强 强心苷类中毒引发心律紊乱 可用钾盐防止或缓解 洋地黄毒苷 Digitoxin 毛花苷C LanatosideC 常用强心苷药物 毒毛花苷K Strophanthin K 铃兰毒苷 Convallatoxin 结构特征及构效关系 1 由糖苷基与配糖基两部分组成2 糖苷基部分 以1 4 糖苷键连接 糖基本身并无活性 失糖后 配糖基3 OH迅速转为3 OH而失活 常见糖苷基 强心苷类药物的结构特点 卡烯内酯 蟾二烯羟酸内酯 由苷元和糖两部分组成 环A B和C D之间为顺式稠合 B C为反式稠合 分子的形状是以U型为特征 分子中位于C 10和C 13的两个甲基与3位羟基均为 构型3位羟基通常与糖相连接 构效关系 17 位的 不饱和内酯环和甾体环是必需结构 2 C D环的顺式是至关重要的 在甾核上的其他位置引入羟基 如在C1 C5 C11 C12和C16等位置可以增加强心苷的极性 口服吸收率降低 维持时间短 当羟基酯化后 口服生物利用度高 作用时间长 但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱 4 C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性 若再进一步氧化为羧基 则显著地降低活性 若以氢置换C19甲基 活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后 水溶性减小 正性肌力作用明显减弱 苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统 产生严重的中枢毒副作用 因此苷元不能作为治疗药物 代表药物 地高辛 Digoxin 临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭 尤其适用于心房颤动及室上性心动过速的心力衰竭病人 作用特点 中毒剂量和治疗剂量接近 安全范围小 不适宜与酸 碱类药物配伍 受体激动剂类 作用机理 激活腺苷环化酶 使ATP转化为cAMP 促进钙离子进入心肌细胞 从而增强心肌收缩力 肾上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺 Dobutamine 代表药物 多巴酚丁胺 性质 酸碱两性 易氧化 FeCl3显色作用特点 主要激动 1 受体 激动 1受体 拮抗 1受体 增加心肌收缩力 不影响动脉压和心率 不足 口服无效 作用时间短 易耐受 增加心肌耗氧量 异波帕胺 Ibopamine 地诺帕明 Denopamine 多培沙明 Dopexamine 布托巴胺 Butopamine 多巴酚丁胺的结构修饰物 磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂 Phosphodiesterase PDE 能减少心肌细胞cAMP降解 使细胞内cAMP含量增加 经历一系列生化反应使细胞内钙离子浓度升高 增加心肌收缩力 氨力农 Amirinone 氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗 不良反应有血小板下降 肝酶异常 心律失常及严重低血压等米力农作用强于氨力农 不良反应少 但有致心律失常的危险 米力农 Milrinone 依洛昔酮 Enoximone 匹罗昔酮 Piroximone 咪唑酮类衍生物 为PDE强效选择性抑制剂 可长期服用 耐受性好 钙敏化剂类强心药 匹莫苯 苯并咪唑 哒嗪酮衍生物 l d 作用机制 直接提高心肌收缩蛋白对Ca2 的敏感性 产生正性肌力作用 抗心律失常药物AntiarrhythmicDrugs 二 抗心律失常药物 AntiarrhythmicDrugs 心律失常是心动规律和频率异常 此时心房心室异常激活 运动顺序发生障碍 抗心律失常药按作用机理可分为四类 Na通道阻滞药 奎尼丁 普鲁卡因胺 利多卡因 美西律等 受体阻断药 普萘洛尔 阿替洛尔等 延长动作电位时程药 胺碘酮 N 乙酰普鲁卡因胺等 Ca通道阻滞剂 维拉帕米 地尔硫卓等 钠通道阻滞药 钠通道打开时 Na 内流 心肌收缩加强 心率 抑制钠通道的开放 抑制钠离子的内流 但不影响钾离子钙离子通透性 使心肌的传导速度减慢 钠通道阻滞剂按其对钠离子的阻滞程度分为三类 IA IB IC IA类抗心律失常药物 奎尼丁 Quinidine 8R 9S 金鸡纳树皮中提取出来的生物碱治疗阵发性心动过速 心房颤动和早搏 延长动作电位时程 性质 碱性 可与酸成盐奎尼丁分子中有两个氮原子 其中奎宁环的叔氮原子碱性较强 常用的有硫酸盐 葡萄糖酸盐 聚半乳糖醛酸盐等 绿奎宁反应 样品溶液中加溴水 再加过量氨水 呈翠绿色 药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏 2 羟基奎尼丁O 去甲基奎尼丁乙烯基氧化物 化学名为4 氨基 N 2 二乙胺 乙基 苯甲酰胺盐酸盐 又名奴氟卡因胺 普鲁卡因胺用于治疗阵发性心动过速 频发早搏 心房颤动和心房扑动 快速型室性和房性心律失常 盐酸普鲁卡因胺Procainamide IB类抗心律失常药物 妥卡尼 利多卡因 美西律 苯妥英 缩短动作电位时程 代表药物 盐酸美西律 性质 本品的水溶液与碘试液反应 即生成棕红色沉淀临床用于治疗急慢性心律失常 如室慢早博 室性心动过速 心室纤颤及洋地黄中毒引起的心律失常 合成路线 IC类抗心律失常药物 氟卡尼 英卡尼 降低去极化最大速率 普罗帕酮 Propafenone 普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速 预激综合征等 作用特点 可抑制心肌Na K 内流 具有膜稳定作用 由于结构中含有 受体阻断剂的结构片断 所以有一定程度的 阻滞活性并还具有钙拮抗活性 普罗帕酮的合成 Friesrearrangement Fries重排反应 弗莱斯重排 弗赖斯重排 福莱斯重排 是酚酯在路易斯酸或布朗斯特酸催化下重排为邻位或对位酰基酚的反应 受体阻滞剂 作用 抗心律失常 抗心绞痛 抗高血压 根据药物对 1 2 受体的亲和力差异 可将 受体阻滞剂分两种类型非特异性 受体阻滞剂 心得安 噻吗洛尔特异性 1受体阻滞剂 阿替洛尔 美托洛尔艾司洛尔 受体阻断剂的基本结构类型 按其化学结构可分为 苯乙醇胺类 n 0 索他洛尔芳氧丙醇胺类 n 1 普萘洛尔 常用药物非选择性 受体阻断剂 选择性 受体阻断剂 一 非选择性 受体阻滞剂 作用于 1 2受体本类药物是对异丙肾上腺素的结构进行改造得到 对其结构改造可使其兴奋作用变成抑制作用 结构改造 苯环上两个OH除去 再引入其他基团 苯环用其他芳环取代 在苯环和含OH的C原子之间插入 OCH2 则可使异丙肾上腺素的兴奋作用变成抑制作用 代表药物 普萘洛尔 是第一个开发出来的受体阻滞剂 可用于治疗心律失常 心绞痛 高血压 抑制心肌 1受体 可使心率减慢 使心输出量减少 血压下降 心肌耗氧量减少 可缓解心绞痛 左旋体 右旋体 临床上用消旋体副作用 诱导哮喘 过度抑制心肌 导致心动过缓 心力衰竭致死 嗜睡 多梦 性质 碱性在酸性液中易水解对光不稳定生物碱特性 加硅钨酸试液生成淡红色沉淀 合成路线 主要杂质 未反应的 萘酚检查 萘酚与重氮苯磺酸盐反应 出现橙红色偶氮化合物 二 选择性 1受体阻断剂 结构特征 对位有酰胺 醚 磺酰胺取代特异性 1受体阻滞剂只作用于心肌 有抗心律失常作用 不作用于支气管 无哮喘的副作用 脂溶性低 CNS副作用小 代表药物 盐酸阿替洛尔 是目前应用的选择性最高 1受体阻断剂 它对血管和支气管的作用很小 对抗异丙肾上腺素的作用与普萘洛尔相似 可使心脏收缩力减弱 心律减慢 无内源性拟交感作用 抑制胰腺 1受体作用轻 适用于糖尿病病人阿替洛尔能有效地治疗心绞痛 高血压和心律失常 降压作用出现较快 作用持久 合成 艾司洛尔 艾司洛尔为超短时 受体阻断剂 受体阻断剂的分子中引入酯的结构 体内很容易被酯酶水解 水解产物无 阻断作用 构成超短时 受体阻断剂 优点 当出现副作用时 立即停止给药 即可迅速终止副作用 受体阻断剂的构效关系 1 C上的OH是不可缺少的基团 估计它是药物分子与受体结合不可缺少的基团 当OH被 OR SH NH2取代 则活性大大降低或完全消失 2 芳环部分可以是苯环 萘环或其他芳杂环 这部分要求并不严格 只要是脂溶性基团即可 3 芳环和N原子之间的C原子数为2 3 若C原子数超过则活性消失 4 N上取代基以叔丁基 C CH3 3或异丙基 CH CH3 2取代效果最好 其他取代基活性均下降 钾通道阻断剂 代表药物 盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride 化学名 2 丁基 3 苯并呋喃基 4 2 二乙氨基 乙氧基 3 5 二碘苯基 甲酮盐酸盐 2 Butyl 3 benzofuranyl 4 2 diethylamino ethoxy 3 5diiodophenyl methanonehydro chloride 天然产物凯林 具有解痉和扩冠作用 胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮 与胺碘酮有类似药理作用 合成路线 抗心绞痛药物 AntianginalDrugs 心绞痛 多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作 其病理生理基础为氧的供需平衡失调 心肌耗氧量增加 冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧 分类 硝酸酯及亚硝酸酯类 硝酸甘油 硝酸异山梨酯钙拮抗剂 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 受体阻断剂 普萘洛尔其他 潘生丁 硝酸酯及亚硝酸酯类 硝酸酯及亚硝酸酯类 硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮 NO NO为内皮衍生的松驰因子 EDRF 可松弛血管平滑肌 在冠状粥样硬化以及急性缺血时 EDRF释放减少 外源性硝酸酯可以补充内源性NO的不足 这些非内皮依赖性的NO供体 对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用 NO舒张血管作用过程 血管内皮细胞 合成并释放 血管内皮舒张因子NO EDRF 弥散 血管平滑肌细胞NO 激活 鸟苷酸环化酶 血管平滑肌松弛 肌球蛋白去磷酸化 蛋白激酶 cGMP GMP 激活 硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制 硝酸酯类 硝酸酯受体 SH 血管内皮细胞和血管平滑肌细胞 NOSNO 血管平滑肌松弛 硝酸酯受体SH耗竭可产生耐受性 给予硫醇保护剂可克服耐受性 如HSCH2CH OH CH OH CH2SH 硝酸酯类药物的起效时间 最大有效时间和作用时程的关系 代表药物 硝酸异山梨酯 化学名为1 4 3 6 二脱水 D 山梨醇 2 5 二硝酸酯1 4 3 6 dianhydro D sorbitol2 5 dinitrate 又名硝异梨醇 消心痛 性质 易爆水解鉴别反应 加入KOH试液加热生成甘油 加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体 合成 钙拮抗剂 CalciumAntagonistsCa A 本类药物是70年代初用于临床的治疗心脑血管疾病的一类药物 Ca A能抑制细胞外的钙离子向细胞内流动 使心肌血管平滑肌缺乏足够的钙离子 导致心肌收缩力减弱 心率减慢 心肌耗氧量下降 血管松弛 血压下降 所以Ca A有抗心绞痛 抗心率失常 抗高血压等作用 扩张脑血管 降低脑内压 可治疗某些头痛 分类 二氢吡啶类 硝苯地平 尼莫地平苯烷基胺类 异搏定类 维拉帕米 异搏定 苯并硫氮杂 类 地尔硫 二苯哌嗪类 氟桂利嗪 二氢吡啶类 作用最强的一类Ca A 具有强烈的扩张血管作用 结构通式 常用药物 尼索地平尼群地平 尼莫地平 硝苯地平 性质 弱碱性对光不稳定 可发生歧化反应 生成吡啶衍生物 N02 NO酯水解 构效关系 1 4 二氢吡啶环是必须的 变成吡啶环或六氢吡啶环则活性消失 N上不宜有取代基 若有 则在代谢中易脱去 2 6位取代基应为低级烷烃 3 5位羧酸酯基优于其它基团 且两个酯基不同者优于相同者 可容纳较大基团 主要影响血管选择性和作用时间 4位主要影响作用强度 以取代苯基为宜 且苯环的邻 间位吸电子基取代增强活性 对位取代则活性降低或消失 碳4位手性碳 有立体选择性 S R 药物选择性提高 合成通法 苯烷基胺类代表药物 维拉帕米 扩张外周血管 降压作用温和 抗心律失常 抗心绞痛 室上性心律失常 心绞痛 合成 苯并硫氮杂卓类 地尔硫 2个手性碳原子 4个光学异构体 顺式 右 异构体作用最强 扩冠作用强 治疗心绞痛 心律失常 对原发性高血压有中等程度疗效 可长期服用 合成 构效关系 2位苯环上的4位以甲基或甲氧基取代活性最强 增加甲氧基数目或以氯或羟基取代 活性都会减弱或消失 而无取代时活性也会减弱 5位氮上的取代基对活性也有较大的影响 仅叔胺有效 若氮上的无取代基 也无活性 在所有取代基中 以二甲胺乙基的活性最强 二苯哌嗪类 作用于脑血管平滑肌的Ca A 用于缺血性 缺氧性的脑损伤 桂利嗪 氟桂利嗪 降血脂药 Antihyperlipidemicdrugs 血浆脂蛋白Lipoprotein 血脂包括 胆固醇 胆固醇酯 甘油三酯 磷酯及游离脂肪酸结合成脂蛋白于血液中运转脂蛋白分为五种 乳糜微粒CM极低密度脂蛋白VLDL中等密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL 动脉粥样硬化及冠心病与血酯含量过高 脂质代谢紊乱有密切关系 故控制高血脂是预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施之一 动脉粥样硬化的斑块主要成分是胆固醇和甘油三酯 降血脂药能通过多种途径抑制血中胆固醇 甘油三酯的合成 抑制吸收 促进其转化代谢 排泄 临床上血浆胆固醇高于230mg 100ml和甘油三酯高于140mg 100ml统称为高血脂症 分类 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他汀 辛伐他汀芳氧烷羧酸类 氯贝丁酯 吉非贝齐烟酸类 烟酸 烟酸肌醇酯其他类 考来烯胺 右旋甲状腺素 一 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂是肝脏合成胆固醇的限速酶 他汀类药物对HMG CoA还原酶具有高度亲和力 可竞争性抑制HMG CoA还原酶的活性 从而阻断HMG CoA向甲羟戊酸的转化 使肝脏合成的胆固醉减少 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平 用于治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性 天然的HMG CoA还原酶抑制剂有洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 合成的HMG CoA还原酶抑制剂有氟伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 西立伐他汀Cerivastatin 因毒性太大 引起横纹肌溶解 已被FDA撤销 HMG CoA还原酶抑制剂的构效关系 1 8位侧链 碳为手性碳 R和S构型的活性相同 该碳上再引入一个甲基 活性增强 引入其它烷基都不如甲基 去甲基或将甲基移到 位 活性都下降 2 疏水部分最好具有平面性 3 1位侧链内酯或羟基酸是活性中心 4 3 和5 任一羟基酰化后 活性都大大降低 C3 和C5 相对构型 顺式 及绝对构型 RR 为最大活性所必须 5 内酯环和芳环之间以乙基连接为好 也可为乙烯基 代表药物 辛伐他汀 作用比洛伐他汀强 内酯形式在肝脏易吸收 然后被水解成活性羟基酸形式 不易进入亲脂性细胞 更易进入肝细胞 二 芳氧烷羧酸类 氯贝丁酯 安妥明 是本类药物中第一个应用于临床的药物 氯贝丁酯为前体药物 在体内转化为氯贝丁酸而产生作用 作用 降甘油三酯 降胆固醇 副作用为胆结石 结构修饰 降脂铝 结构改造 构效关系 羧基是必需的 在体内能水解为羧基的酯 酰胺都可能有效 分子的芳基部分保证了它的亲脂性 增加芳香基 苯基 数目 可增加其活性 对位的Cl可能并非必要的 如吉非贝齐 对位有取代基是为了防止或减慢苯环羟基化在 碳上再引入芳基或芳氧基得到的化合物降甘油三酯的作用增强 以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用 代表药物 氯贝丁酯 合成 吉非贝齐 溶于碱性溶液 降低总胆固醇和甘油三酯的水平 合成 三 烟酸类 烟酸是一种维生素 维生素B5或维生素PP 首次由尼古丁氧化而得到 烟酸及其代谢物烟酰胺都是防止糙皮病的重要辅助药物 烟酸类降血酯药 烟酸类衍生物 烟酸类似物 其他类 可显著地促进胆固醇分解 抗高血压药 AntihypertensiveAgents 抗高血压药物 高血压是指动脉血压升高超过正常值 成年人血压 收缩压 舒张压 超过140 90mmHg为高血压诊断标准 高血压是脑卒中 心力衰竭 肾衰竭的主要危险因素 与冠心病和糖尿病关系密切 90 以上的高血压病因不明 成为原发性高血压 部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一 成为症状性高血压 常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄 嗜铬细胞瘤 原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等 原发性高血压病因一般不明 但合理通过应用抗高血压药物控制血压 能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭 肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率 从而延长高血压患者的寿命 分类 按作用机理分为 1 中枢性降压药 可乐定 甲基多巴 2 作用于交感神经末梢的降压药 利血平 胍乙定 3 神经节阻断药物 副反应大 基本不用 4 血管扩张药物 肼屈嗪 5 作用于肾素 血管紧张素系统的药物 卡托普利 6 1受体阻断剂 哌唑嗪 7 钙离子通道拮抗剂 维拉帕米 地尔硫卓 8 受体拮抗剂 普萘洛尔 9 利尿降压药 氢氯噻嗪 一 中枢性降压药 此类药物多为具有高度脂溶性 可通过血脑屏障 产生中等强度的降压作用 盐酸可乐定胍那苄胍法辛 选择性的激动突触后膜的 2 受体和I1 咪唑啉受体 使外周交感神经活性降低从而导致血压下降 莫索尼定利美尼定 选择性I1 咪唑啉受体激动剂 为安全有效的抗高血压药 降压效能与可乐定相仿 但镇静 口干等副作用较轻 停药不产生反弹 中枢 受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基 易氧化变色 故制剂中常加入还原剂以增加稳定性 同时应避光保存在碱性溶液中更易氧化 氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深 后者进一步聚合生成黑色聚合物与水合茚三酮反应 显蓝紫色属中强度降压药 甲基多巴Methyldopa 二 作用于神经末梢的药物 代表药物 利舍平 对轻中度的早期高血压疗效显著 作用温和持久 具中枢镇静 镇痛作用 1 差向异构化 在 hv作用下 发生差向异构化 异利血平 性质 2 水解 在H 或OH 下 C16 C18位酯水解 利血平酸 氧化脱氢 在hv O2下氧化脱氢生成去氢利血平 无效 16位 18位的酯基对于抗高血压活性是至关重要的 将酯键水解其活性减弱或消失 分子中的C D环芳构化活性也消失 将11位或17位的甲氧基除去仍保持活性 构效关系 神经节阻断药 三 血管扩张药物 血管扩张药直接松驰血管平滑肌 具有较强的降压作用 钾通道调节剂 肼屈嗪双肼屈嗪托屈嗪布屈嗪 米诺地尔又名长压定 其本身无药理活性 米诺地尔在胃肠道被收吸收 在肝脏中经转磺酶 sulfotranaferase 代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯 使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放 发挥降压作用 米诺地尔口服吸收后 30分钟内起效 2 8小时其作用达最大 持续时间为2 5天 这种持续的降压作用为其活性代谢物的贡献 NO供体药物 硝普钠 一类新发现的重要信使分子NO的供体 在体内提供NO NO携带内皮细胞的扩血管信号 扩散到邻近血管平滑肌细胞 使血管舒张 四 作用于肾素 血管紧张素系统的药物 1 肾素抑制剂 对血管紧张素原的分子 底物 进行结构改造 得到一些多肽类化合物 不能口服 应用不便 2 ACE抑制剂 抑制了AngII的生成 抑制了缓激肽的分解3 血管紧张素II受体拮抗剂 ACE抑制剂 分类 1 含硫基的ACE抑制剂卡托普利2 含二羧基的ACE抑制剂依那普利马来酸盐3 含磷酰基的ACE抑制剂福辛普利 依那普利 赖诺普利 福辛普利 构效关系 构效关系 酯化后活性更高 减少不良反应 也可用羧基替代 L 构型活性高 D 构型活性低 为丙氨酸或苯丙氨酸 活性可能更高 换成 PO3H2 CONHOH等基团 活性有所减弱 酯化后脂溶性增强 有利于吸收 引入亲脂性取代基 增强活性 延长作用时间 引入双键后 成平面环 活性保持 构效关系 N环上必须有 COOH 与ACE胍基结合 N环上连有较大疏水基团有利于增加药效 与ACE的S2 结合成酯 口服吸收 于Zn2 结合的部位可以是 SH COOH POO SH有利于与Zn2 结合 但会产生皮疹 味障 另会形成二硫化物减少作用时间 X通常为与丙氨酸侧链相似的甲基 与ACE的S1 结合 在双羧酸衍生物中 当X为正丁氨基时 为非前体 L型活性高 Pr水解后得AA均为L型 作用示意图 卡托普利Captopril 分子中有两个不对称碳原子 呈左旋性 为SS构型不稳定 见光或在水溶液中 易氧化生成二硫化物鉴别 与亚硝酸作用 生成亚硝酰硫醇酯 呈红色用于高血压和充血性心力衰竭副作用 皮疹 味觉