药物对内分泌系统的毒性作用.ppt

第九章药物对内分泌系统的毒性作用 第一节内分泌系统的生理功能与调节 基本概念内分泌系统由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信号传递系统 内分泌腺由一群特殊细胞组成 这些细胞能合成 储存其分泌物 并将其直接释放入血 包括 垂体 甲状腺 甲状旁腺 肾上腺 胰岛 性腺和松果体等 内分泌细胞广泛分布于消化道粘膜 心 肾 肺 皮肤 胎盘等组织 激素 hormone 由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质 经组织液或血液传递而发挥其调节作用 作用方式1 远距分泌 telecrine 2 旁分泌 paracrine 3 自分泌 autocrine 生理功能调节机体的新陈代谢 生长发育 各种功能活动以及维持内环境稳态 神经 内分泌 免疫调节系统 下丘脑 腺垂体轴下丘脑 神经垂体血管升压素 即抗利尿剂 催产素 下丘脑 腺垂体轴 图下丘脑 腺垂体轴示意图 第二节药物对内分泌腺的毒性作用 影响下丘脑 垂体 靶器官激素分泌的因素内分泌器官对药物损害的敏感性依次为 肾上腺 束状带和网状带 甲状腺 胰腺 垂体和甲状旁腺 一 药物对垂体的毒性作用 损伤机制两方面 1 直接作用如 二苯氯甲烷衍生物2 通过下丘脑 垂体 肾上腺轴间接作用 二 药物对肾上腺的毒性作用 1 促激素源性萎缩由于垂体分泌的促激素 ACTH 长期不足 导致的内分泌腺萎缩 糖皮质激素 盐皮质激素 了解 用于慢性肾上腺皮质功能减退症毒副作用 剂量不足时 乏力 低血压 和高钾血症 剂量过大时 水肿 高血压 低钾血症 甚至心力衰竭 氯苯二氯乙烷用于治疗皮质醇增多症毒副作用 食欲不振 恶心呕吐 腹泻 大剂量时 可出现嗜睡 眩晕 头痛 乏力 男性乳房发育 皮炎 血脂异常 尿酸血症和转氨酶升高 2 损伤性萎缩 3 腺体增生尼古丁 肾上腺髓质N1胆碱受体利舍平 NA神经递质耗竭维生素D 最有效的体内刺激肾上腺髓质嗜铬细胞增生的刺激剂 损伤机制 1 直接作用抑制甲状腺激素的合成和释放2 间接作用通过下丘脑 垂体 甲状腺轴间接影响甲状腺激素 三 药物对甲状腺的毒性作用 图9 2影响甲状腺激素合成及分泌的药物致甲状腺肿大的作用环节 甲亢治疗药物的毒性作用1 硫脲类和咪唑类代表药物 丙硫氧嘧啶 PTU 和甲硫氧嘧啶甲巯咪唑 他巴唑 和甲亢平 药理作用机制 抑制甲状腺激素的合成 毒副作用 1 白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少是指白细胞计数 3 5 109 L 或中性粒细胞绝对数 1 5 109 L 常见于用药后2 3月 对策 初治阶段随访白细胞 一旦发生 严密观察下 减少药物剂量 加用升白细胞药物 如 碳酸锂 维生素B4等 2 药疹多为轻度 一般可不停药 加用抗组胺药物 3 其它用药剂量过大时 可加重突眼和甲状腺肿大 应调整药物剂量 PTU偶可引起严重肝损害 需立即停药 2 其它辅助药物碳酸锂 主要用于治疗躁狂病 对甲亢病人有抑制甲状腺激素释放作用 毒性大 常见副作用 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 手颤 严重者可出现意识障碍 震颤 肾功能损害等中毒症状 四 药物对性腺的毒性作用 一 睾丸赛尔托利细胞 sertolicell 支持细胞 睾丸间质细胞 烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖甾体类避孕药通过下丘脑 垂体轴间接抑制排卵 雄激素可替代恢复睾丸的正常生理功能用药不合理时 可以抑制精子的生成 导致睾丸萎缩毒副作用 肝脏损害 前列腺肥大 高血压 红细胞增多 男性乳腺发育 阴茎异常勃起 痤疮 甲状腺及肾上腺功能异常 二 卵巢雌激素 孕激素 抑制排卵氯米芬 克罗米酚因 抗雌激素类药 诱发排卵 治疗不孕和闭经 内分泌毒性 胰岛 细胞功能检测临床征兆 高血糖 五 药物对胰腺的毒性作用 磺脲类降糖药 口服降糖药药理机制 1 胰腺作用 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 增强胰岛 细胞对葡萄糖的反应性 2 胰腺外作用 肝糖原合成增加 外周组织对胰岛素的敏感性增加 毒副作用 1 低血糖反应 最常见且重要的毒性作用 常发生在老年病人或肝肾功能不全者 2 皮肤过敏反应 3 消化系统反应 4 心血管系统反应 三 药物对内分泌腺毒性的检测方法 一 垂体 甲状腺系统检测方法 1 免疫放射法测定血清促甲状腺激素2 血清蛋白结合碘测定3 T3 T4固相放射免疫联合测定血清T3 T4 二 垂体 肾上腺皮质系统检测方法 1 肾上腺重量测定主要用于长期毒性实验 作为确定毒性阈浓度的辅助性指标2 肾上腺内抗坏血酸含量测定急性中毒时 评价肾上腺功能活动的灵敏 可靠的指标 3 肾上腺内胆固醇含量测定仅适用于急性中毒 是简单 可靠的评价肾上腺功能活动的指标4 嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数较适用于长期毒性试验5 其它 尿17 羟类固醇和17 酮类固醇测定 血皮质醇和皮质酮测定 ACTH的测定 三 垂体 性腺系统监测指标 1 促性腺激素2 性激素 1 雄激素 2 雌激素 一 内分泌系