糖尿病脂质代谢紊乱及防治.ppt

2020 3 25 糖尿病脂质代谢紊乱及防治 山东大学齐鲁医院内分泌科任建民 2020 3 25 DiabetesMellitusDiabetesMellipidtusCHDRiskEquivalents ATPIII 对糖尿病的认识逐步深入 2020 3 25 AdaptedfromAlexanderCM AntonelloSPractDiabet2002 21 21 28 2 3的糖尿病患者死于心血管疾病 包括冠心病 中风 周围血管疾病在内的大血管并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因 67 冠心病 中风 周围血管疾病其它 糖尿病患者的死亡原因 2020 3 25 动脉粥样硬化在新诊断的糖尿病患者中十分常见 心血管疾病是糖尿病致残和死亡的常见原因 50 新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾病的征象动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因75 死于冠状动脉粥样硬化25 死于脑血管和周围血管疾病 75 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院 AdaptedfromAmosAFetalDiabetMed1997 14 S7 S85 HillGoldenSAdvStudMed2002 2 364 370 HaffnerSMetalNEnglJMed1998 339 229 234 SprafkaJMetalDiabetesCare1991 14 537 543 胰岛素抵抗 肝脏葡萄糖 胰岛素分泌 餐后血糖 空腹血糖 IGT ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 Overdiabetes 微血管并发症 大血管并发症 2型糖尿病发生 发展过程中各种病理生理异常的演变 糖尿病发生 NGT 2020 3 25 2型糖尿病患者心血管疾病死亡率 伴有或不伴有心梗病史 HaffnerSMetal NEJM1998 339 229 234 无糖尿病 无心梗 n 1304 2型糖尿病 无心梗 n 890 无糖尿病 有心梗 n 69 2型糖尿病 有心梗 n 169 年 存活率 2020 3 25 脂蛋白的结构 VLDL 2020 3 25 血浆脂蛋白分类 超速离心法 0 95 1 006 1 02 1 10 1 10 1 20 20 40 60 80 1000 密度 g ml 直径 nm VLDL 5 10 VLDL残粒IDL VLDL 乳糜残粒 HDL3 HDL2 乳糜微粒 LDL Lp a sLDL 2020 3 25 富含甘油三酯的脂蛋白 乳糜微粒 VLDL CHYLOMICRON VLDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYLESTERS PHOSPHOLIPIDS FREECHOLESTEROL PROTEINS 90 95 50 65 2 4 8 14 2 6 12 16 1 4 7 1 2 6 10 80 1000nm 30 80nm 乳糜 极低密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇酯 磷脂 游离胆固醇 蛋白质 2020 3 25 富含胆固醇的脂蛋白 LDL HDL LDL HDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYLESTERS PHOSPHOLIPIDS FREECHOLESTEROL PROTEINS 5 6 22 26 35 45 6 15 22 25 7 10 20 25 5 45 20 25nm 8 13nm 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白 甘油三酯 胆固醇脂 磷酯 游离胆固醇 蛋白质 2020 3 25 小而密LDL更易致动脉粥样硬化 难被LDL受体识别经正常途径清除不充分易氧化 氧化的LDL具有内皮毒性优先由巨噬细胞吞噬黄瘤细胞动脉粥样硬化斑块 2020 3 25 乳糜微粒的代谢 甘油三酯ApoA B 48胆固醇酯 游离脂肪酸 HDL 脂蛋白脂酶 毛细管 游离胆固醇 肝 ApoE受体 溶解 乳糜微粒 乳糜残粒 2020 3 25 Liver FC CE CE VLDL CE CE CE 周围组织细胞 CE LDL HDL TG TG 游离脂肪酸 LDL受体 LCAT LPL FC TG 脂肪组织其他组织 TG Liver LDL受体 新合成 游离脂肪酸 脂肪组织 内源性脂蛋白通路 2020 3 25 病因与发病机制 2020 3 25 影响糖尿病血脂代谢的因素 糖尿病类型血糖控制程度胰岛素抵抗和内脏型 中心型 肥胖糖尿病肾病遗传因素 apoE LPL基因突变等 性别吸烟其他 2020 3 25 胰岛素作用不足胰岛素抑制FFA释放的作用减弱 增加了FFA到达肝脏的量 可能增加VLDL和ApoB100的合成LPL活性降低 TG不能从VLDL中分离 血TG增加脂肪酸 氧化增强 大量乙酰CoA致肝脏胆固醇合成增加 血TC升高 2020 3 25 胰岛素抵抗胰岛素受体水平较正常低高胰岛素血症可通过刺激交感神经兴奋 使LPL下调 TG分解减少HTGL活性与胰岛素浓度成正相关高胰岛素血症患者血清和淋巴液ApoAI浓度显著降低 从而影响HDL的浓度及功能 2020 3 25 CMVLDL 脂肪组织 残粒 肝脏摄取 HDL FC CETG 胰岛素抑制 肝脏 小肠 脂肪组织毛细血管内皮 LPL 胰岛素促进 FFA TG 正常情况下餐后脂质代谢 2020 3 25 CMVLDL 脂肪组织 残粒 肝脏摄取 HDL FC CETG 肝脏 小肠 脂肪组织毛细血管内皮 LPL 胰岛素激活障碍 FFA TG 胰岛素抵抗时餐后脂质代谢 加速 加速 2020 3 25 血脂异常 胰岛素抵抗 sLDL富含TG颗粒HL LPLTG清除HDL C 内脏脂肪 FFA流出和TG ApoB分泌 2020 3 25 高胰岛素血症 葡萄糖耐量下降 葡萄糖利用 VLDL分泌 HTG FFA 葡萄糖产生 FFA 胰岛素抵抗 脂解 HDL C sLDL 胰岛素抵抗对代谢的影响 2020 3 25 肥胖可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白 继而使LDL和VLDL的生成增加肥胖可使全身的胆固醇合成增加 引起肝内胆固醇池扩大 因而抑制LDL受体的合成肥胖症患者血浆FFA明显增加 2020 3 25 糖尿病肾病是影响糖尿病患者血浆脂质水平的一个重要因素 有微量白蛋白尿的患者 血浆TG VLDL LDL水平均较高 而HDL水平较低 血脂异常情况随糖尿病肾病的发展及肾衰的加重而恶化 2020 3 25 吸烟吸烟者血TC水平较不吸烟者高 推测可能与血中CO浓度有关吸烟与血HDL C的浓度成负相关吸烟者血TG水平亦高 因为香烟中含有尼古丁和CO 可通过刺激交感神经释放儿茶酚胺 使FFA增加 被脂肪组织摄取形成TG 且儿茶酚胺又能促进脂质从脂肪组织中的释放LDL易被氧化 2020 3 25 其他年龄性别活动微量元素药物 2020 3 25 糖尿病脂质代谢紊乱的特征 2020 3 25 2型糖尿病血脂异常的特点 TG 30 40 其中10 4 5mmol L 400mg dl HDL VLDL TC 磷脂比率显著增高LDL 或 但微密小颗粒LDL 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用 并共同构成一组相关的危险因素 2020 3 25 糖尿病常见的血脂异常 脂蛋白结构和大小变化 小而密LDL 脂代谢相关酶活性改变 LPL HL 胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp a 升高和修饰 2020 3 25 1型糖尿病血脂异常 2020 3 25 2型糖尿病血脂水平与血糖的关系 2020 3 25 糖尿病脂质代谢紊乱的危害 2020 3 25 2型糖尿病大血管病变基础病变为动脉粥样硬化是死亡的最主要原因冠心病的危险性增加2 4倍脑卒中的危险性增加4 10倍外周血管疾病 特别是糖尿病足 的危险性增加7 10倍 2020 3 25 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 主要冠心病危险因素的影响 2020 3 25 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 冠心病危险性降低的优先顺序 1 LDL C2 DBP3 Smoking4 HDL C5 HbA1cTurnerRCetal BMJ1998 316 823 828 2020 3 25 冠心病风险比估算 LDL C1mmol L 1 57 1 37 1 79 HDL C0 1mmol L 0 15 0 08 0 22 SBP10mmHg 1 15 1 08 1 23 HbA1C1 1 11 1 02 1 20 2020 3 25 2型糖尿病TG水平与血管并发症的关系 n 44 2020 3 25 2型糖尿病脂代谢紊乱防治对策 2020 3 25 通过多重危险因素控制 可减少在糖尿病患者中的心脑血管发病及死亡率行为改变 戒烟 饮食 运动 代谢方面的控制 血糖 HbA1c 血压控制血脂控制 临床研究巳证实 2020 3 25 糖尿病血脂异常的治疗 控制好血糖饮食治疗运动治疗必要时减轻体重控制冠心病的其他危险因素上述措施后血脂仍高 服用降脂药物 2020 3 25 控制血糖对血脂的影响 所有的降糖药物均可降低TG 降糖药对HDL C无作用或仅有轻微的作用 但可改善HDL的结构 良好地控制血糖可使LDL C降低10 15 同时改善LDL的结构 2020 3 25 非药物治疗饮食调节运动疗法戒烟行为矫正药物治疗 2020 3 25 非药物治疗 2020 3 25 饮食调节 是治疗高脂血症的基础可使血清胆固醇降低5 10 可使血脂调节剂更好的发挥作用可改善糖耐量 恢复胰岛功能和减轻肥胖者的体重 2020 3 25 具体措施限制总热量降低胆固醇 饱和脂肪酸的摄入适当增加蛋白质和碳水化合物的比例戒酒 2020 3 25 运动疗法 使HDL C增高 这与骨骼肌和脂肪组织中的LPL被激活 从而使VLDL与HDL相互平衡转移有关 TG和游离脂肪酸水平降低 可能与体内TG合成或分解代谢直接而缓慢发生良性改变有关 运动中TC分解增加 2020 3 25 具体措施运动强度 运动应达到个体最大心率的79 85 运动持续时间 达以上心率可维持20 30分钟 运动中注意监测心率和脉率 保持心率在最大心率以下 患冠心病或其他并发症者应遵医嘱决定运动情况 2020 3 25 其它 戒烟行为矫正A型行为的特征 强烈的竞争性 持续的时间紧迫感 表现为急躁 恐惧 抑郁 易激动 愤怒等 2020 3 25 药物治疗 2020 3 25 血脂异常的药物治疗 应考虑的问题 治疗目标 纠正脂蛋白异常 动脉粥样硬化的血管并发症药物作用机制药物的其他作用联合治疗 2020 3 25 调脂药物的作用 糖尿病患者血脂异常药物治疗 一线用药 他汀类 适用于治疗LDL C升高 能降低TG和升高HDL C 糖尿病肾病患者适用贝特类 适用于单纯性TG升高以预防胰腺炎 适用于TG升高伴HDL C降低的患者 糖尿病肾病患者需减量 必须严密监测血糖控制 2020 3 25 HMGCoA还原酶抑制剂 他汀类 降低LDL C18 55 TG7 30 升高HDL C5 15 主要副作用肌病肝脏转氨酶升高禁忌症绝对 肝脏疾病相对 与某些药物合用 2020 3 25 HMGCoA还原酶抑制剂 他汀类 明确的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术 PTCA CABG 减少中风减少总死亡率 2020 3 25 胆酸螯合物 主要作用降低LDL C15 30 升高HDL C3 5 可能增加TG副作用胃肠不适 便秘减少其他药物的吸收禁忌症 脂蛋白血症异常高TG 尤其 400mg dL 2020 3 25 胆酸螯合物 药物剂量范围考来烯胺4 16g考来替泊5 20gColesevelam2 6 3 8g 2020 3 25 胆酸螯合物 明确的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率 2020 3 25 烟酸 主要作用降低LDL C5 25 降低TG20 50 升高HDL C15 35 副作用 潮红 高血糖 高尿酸血症 上胃肠道不适 肝脏毒性禁忌症 肝脏疾病 严重痛风 消化道溃疡 2020 3 25 烟酸 药物剂量范围快效1 5 3g 结晶型 长效1 2g缓释1 2g 2020 3 25 烟酸 明确的治疗益处减少主要冠脉事件可能减少总死亡率 1 PreventionAFCAPS TexCAPS洛伐他汀155 37 43 NS 2 PreventionCARE普伐他汀586 23 25 P 0 05 4S辛伐他汀202 32 55 P 0 002 LIPID普伐他汀782 25 19 NS 4Sreanalysis辛伐他汀483 32 42 P 0 001 CHDRiskCHDRiskStudyDrugn total DM AdaptedfromDownsJR etal JAMA 1998 279 1615 1622 Py r l K etal DiabetesCare 1997 20 614 620 GoldbergRB etal Circulation 1998 98 2513 2519 TheLong TermInterventionwithPravastatinDisease LIPID StudyGroup NEnglJMed 1998 339 1349 1357 HaffnerSM etal ArchInternMed 1999 159 2661 2667 在糖尿病患者中进行他汀类治疗预防冠心病的临床研究 亚组分析 2020 3 25 ATPIII的新内容 突出多种危险因素糖尿病 与冠心病危险性等同Framingham10年冠心病危险性预测对多种危险因素的患者采取更强化的治疗多重代谢性危险因素 代谢综合征 给予积极的治疗性生活方式改变 2020 3 25 危险性评估 计算主要危险因素对有多重 2 危险因素的患者预测10年的危险性对于0 1个危险因素的患者不要求进行10年的危险性预测大部分患者的10年危险性 10 2020 3 25 影响LD C目标值的三个危险性分层 危险性分层LDL C目标 mg dL 冠心病和冠心病等同因素 100多重 2 危险因素 1300 1个危险因素 160 2020 3 25 ATPIII血脂和脂蛋白分层 LDL 胆固醇 mg dL 100理想100 129接近理想 高过理想130 159临界高值160 189高 190非常高 2020 3 25 降LDL治疗用于二级预防 益处 降低总死亡率 冠心病死亡率 主要冠脉事件 冠脉手术 中风LDL C目标值 100mg dL 2020 3 25 冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗 基线LDL C 130mg dL 3 12mmol l 强化生活方式治疗最大程度地控制所有其他危险因素在生活方式改变的同时考虑开始降LDL药物治疗 2020 3 25 冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗 基线LDL C 或治疗中 100 129mg dL治疗选择 降LDL治疗开始或强化生活方式治疗开始或强化降LDL药物治疗代谢综合征的治疗强调减轻体重和增加运动其它脂质危险因素的药物治疗高TG 低HDL贝特类或烟酸类 2020 3 25 冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗 基线LDL C 100mg dL 2 6mmol l 不要求进一步降低LDL建议治疗性生活方式改变考虑其他脂质危险因素的治疗高TG低HDL目前正在进行中的临床试验在研究进一步降低LDL的益处 2020 3 25 特定的血