非酒精性脂肪性肝病.ppt

非酒精性脂肪性肝病 TONGJIMEDICALCOLLEGEofHUAZHONGUNIVERSITYOFSCIENCE TECHNOLOGY 这次医院体检我有脂肪肝 郁闷 Metoo 脂肪肝的定义 当肝细胞内的脂质超过肝湿重的5 或组织学上每单位面积有1 3以上的肝细胞脂肪变性时 称为脂肪肝 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 的定义 非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史 肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征 疾病谱随病程的进展表现不一 包括单纯脂肪肝 脂肪性肝炎 脂肪性肝纤维化和肝硬化 2002非酒精性脂肪性肝病诊断标准草案 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征 包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎 NASH 和肝硬化 胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切 2006年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 是一种与胰岛素抵抗 IR 和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤 其病理学改变与酒精性肝病 ALD 相似 但患者无过量饮酒史 疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝 NAFL 非酒精性脂肪性肝炎 NASH 及其相关肝硬化和肝细胞癌 2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南修订版 脂肪肝研究的里程碑 肝细胞脂肪变和脂肪浸润最早仅是作为一种病理学改变 由Bowman 1842 通过尸体解剖嗜酒者肝脏标本而发现 1962年Thaler在文献中开始描述非嗜酒者脂肪肝 1979年有文献分别报道肥胖 糖尿病相关脂肪肝发生肝硬化 Ludwig 1980 和Schaffner 1986 相继提出非酒精性脂肪性肝炎 NASH 和NAFLD的概念 然而当时脂肪肝主要还是作为一种无关紧要的影像学表现见诸于B超和CT等检查结论之中 有关NASH NAFLD的研究仍仅零星报道 直到Day 1998 等发现NASH可并发进展性肝纤维化和肝硬化 NASH方得到学术界极大关注 2002年以后逐渐认识到NAFLD的危害并不仅限于肝脏 其作为 危险因素 对代谢紊乱的促进作用不容低估 NAFLD可能是代谢综合征的重要组成之一 非酒精脂肪性肝病的指南 意大利肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 2010 国外的指南 非酒精性脂肪肝诊断标准 草案 2002年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 国内的指南 为什么要关注脂肪肝 1 发病率高 欧美等西方发达国家 普通成人患病率 NAFLD 20 30 其中NASH 10 20 肝硬化 2 3 肥胖症患者患病率 NAFL 60 90 其中NASH 20 25 肝硬化 2 8 2型糖尿病 NAFLD 28 55 高脂血症患者 NAFLD 27 92 亚洲国家 中国 上海 广州 香港 成人患病率在15 左右 2 脂肪肝低龄化 有研究显示在儿童人群中NAFLD的患病率为2 6 9 6 2004年香港地区肥胖儿童脂肪肝的患病率高达77 2000年我国教育部 卫生部等五部委联合组织的全国学生肥胖调查结果 城市7一12岁学生肥胖率为12 另一项对100名10一14岁肥胖儿童检查统计资料表明 脂肪肝检出率达18 因此 估计我国儿童脂肪肝的患病率为2 4 总体而言 与成人相比 儿童NAFLD的患病率相对较低 3 部分演变肝硬化 肝癌 NAFLD进展很慢 随访10 20年肝硬化发生率低 0 6 3 而NASH患者10 15年内肝硬化发生率高达15 25 NASH和进展性肝纤维化的危险因素 年龄 50岁 肥胖 特别是内脏性肥胖 高血压 2型糖尿病 ALT增高 AST与ALT比值 1以及血小板计数减少等指标 脂肪肝的发病机制 二次打击学说 正常脂肪在肝脏中的代谢 食物的脂肪 脂肪组织分解的脂肪酸 食物中的碳水化合物在肝脏合成脂肪酸 肝脏 氧化提供能量 合成甘油三酯形成低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白储存在脂肪组织 60 25 15 FFA 甘油三酯 线粒体b 氧化 正常肝细胞 脂肪分解 肝脏合成 VLDL ApoB内质网内脂化 脂肪分解 肠吸收的乳糜微粒水解 肝脏合成 FFA 游离脂肪酸VLDL 极低密度脂蛋白 入血 第一次打击 脂肪在肝脏蓄积 自1998年 二次打击 学说被Day等提出 胰岛素抵抗是 第一次打击 的始作俑者 还有很多细胞因子帮凶 瘦素 脂联素 肿瘤坏死因子 细胞色素P450基因 脂肪酸转运蛋白基因 解偶联蛋白基因 脂肪在肝脏蓄积 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 脂肪酸增多 代谢产物 脂肪分解 第二次打击 氧化应激与脂质过氧化 甘油三酯的过量储积 FFA在线粒体的大量氧化 产生过多的超氧阴离子和活性氧 ROS ROS可损伤线粒体导致继发性 氧化途径受损 ROS与多价不饱和脂肪酸结合 引起脂质过氧化 产生丙二醛 MDA 和 一羟化壬烯 HNE HNE和MDA可水解ApoB一100 减少甘油三酯转变为VLDL 第2次打击主要为氧化应激导致的脂质过氧化损伤及其异常细胞因子的作用致肝脏炎症和纤维化 促进TNF t和转化生长因子 生成 加重炎症坏死 激活肝星形细胞转变为成肌纤维细胞 促进胶原合成 从而参与肝纤维化发生 进一步促进肝细胞脂肪变性 脂肪性肝病的发病机制 二次打击学说 正常肝脏 脂肪变性 炎症 纤维化 NASH 1sthit 2ndhit 胰岛素抵抗高胰岛素血症瘦素抵抗FFA产生 FFA氧化 TG运输 氧应激 脂质过氧化 TNF 内毒素 TGF 瘦素 FFA产生 Multi hits 临床特点 伴随的基础疾病如肥胖 糖尿病 高血压 冠心病等不同而不同 多数患者 48 100 无肝病症状 少数会有乏力 右上腹不适或隐痛等非特异性症状 肝肿大常是许多患者的唯一体征 儿童患者中可发现黑棘皮病 肝功能多正常或转氨酶轻度升高 并以ALT为主 且AST ALT 1 但ALT升高程度与肝组织学改变无相关性 ALT正常者不能排除脂肪性肝炎及脂肪性肝纤维化可能 部分患者进展为终末期肝病时 可出现黄疸 腹水 消化道出血等表现 临床诊断标准 2006版 凡具备下列第1 5项和第6项或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD 1 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 140g 女性每周 70g 2 除外病毒性肝炎 药物性肝病 全胃肠外营养 肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 3 除原发疾病临床表现外 可有乏力 消化不良 肝区隐痛 肝脾肿大等非特异性症状及体征 4 可有体重超重和 或 内脏性肥胖 空腹血糖增高 血脂紊乱 高血压等代谢综合征相关组分 5 血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高 小于5倍正常值上限 通常以ALT增高为主 6 影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 7 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准 诊断标准 2010版 临床诊断 明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件 1 无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g 周 女性 70g 周 2 除外病毒性肝炎 药物性肝病 全胃肠外营养 肝豆状核变性 自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病 3 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准 鉴于肝组织学诊断难以获得 NAFLD工作定义为 1 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释 和 或 2 有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和 或 AST GGT持续增高半年以上 减肥和改善IR后 异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断 非酒精性单纯性脂肪肝NAFL 2006 凡具备下列第1 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 1 具备临床诊断标准1 3项 2 肝生物化学检查基本正常 3 影像学表现符合脂肪肝诊断标准 4 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准 非酒精性脂肪性肝炎NASH 2006 凡具备下列第1 3项或第1项和第4项者即可诊断 1 具备临床诊断标准1 3项 2 存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上 3 影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准 4 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准 NASH相关肝硬化 2006 凡具备下列第1 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断 1 具备临床诊断标准1 3项 2 有多元代谢紊乱和 或 脂肪肝的病史 3 影像学表现符合肝硬化诊断标准 4 肝组织学表现符合肝硬化诊断标准 包括NASH合并肝硬化 脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化 影像学诊断 B超诊断 1 肝区近场回声弥漫性增强 强于肾脏和脾脏 远场回声逐渐衰减 2 肝内管道结构显示不清 3 肝脏轻至中度肿大 边缘角圆钝 4 彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示 但肝内血管走向正常 5 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整 具备上述第l项及第2 4项中一项者为轻度脂肪肝 具备上述第1项及第2 4项中两项者为中度脂肪肝 具备上述第1项以及第2 4项中两项和第5项者为重度脂肪肝 CT诊断 弥漫性肝脏密度降低 肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1 弥漫性肝脏密度降低 肝 脾CT比值 1 0但大于0 7者为轻度 肝 脾CT比值 0 7但大于0 5者为中度 肝 脾CT比值 0 5者为重度 弥漫性脂肪肝 局灶性脂肪肝 代谢综合征的诊断 推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准 符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征 1 肥胖症 腰围 90cm 男性 80cm 女性 和 或 BMI 25kg m2 2 甘油三酯 TG 增高 血清TG 1 7mmol L 或已诊断为高TG血症 3 高密度脂蛋白胆固醇 HDL2C 降低 HDL2C 1 03mmol L 男性 1 29mmol L 女性 4 血压增高 动脉血压 130 85mmHg或已诊断为高血压病 5 空腹血糖 FPG 增高 FPG 5 6mmol L或已诊断为2型糖尿病 代谢危险因素 内脏性肥胖2型糖尿病血脂紊乱高血压病代谢综合征以及近期体重增加或急剧下降 诊断NAFLD一些问题 在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前 需除外酒精性肝病 ALD 慢性丙型肝炎 自身免疫性肝病 肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病 除外药物 他莫昔芬 乙胺碘呋酮 丙戊酸钠 甲氨蝶呤 糖皮质激素等 全胃肠外营养 炎症性肠病 甲状腺功能减退症 库欣综台征 脂蛋白缺乏血症以及一些与IR相关的综合征 脂质萎缩性糖尿病 Mauriac综合征 等可导致脂肪肝的特殊情况 对于无过量饮酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者 并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴 诊断NAFLD一些问题 对于血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者 若其血清HBVDNA载量低于104拷贝 ml且存在代谢危险因素 则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致 诊断NAFLD一些问题 每周饮用乙醇介于少量 男性280g 周 女性 140g 周 之间的患者 其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定 处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能 同样 对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和 或 酒精滥用者 需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及ALD与NAFLD并存的可能 诊断NAFLD一些问题 NAFLD病理特征 为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变 伴或不伴有肝细胞气球样变 小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化 1型仅脂肪变性2型脂肪变性 炎症3型脂肪变性 气球样变性4型脂肪变性 纤维化和 或Mallory小体3型和4型可诊断为NASH MatteoniCA etal Gastroenterology 1999 116 1413 1419 NAFLD组织学分型 肝脏脂肪变性 气球样变性 Mallory小体 低倍镜 高倍镜 脂肪变性 纤维化 低倍镜 高倍镜 非酒精性脂肪性肝病的防治 割肝救子的暴走妈妈陈玉蓉 母爱齐天 这是一场命运的马拉松 她忍住饥饿和疲倦 不敢停住脚步 上苍用疾病考验人类的亲情 她就舍出血肉 付出艰辛 守住信心 她是母亲 她一定要赢 她的脚步为人们丈量出一份伟大的亲情 治疗对策 鉴于NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段 治疗NAFLD的首要目标为改善IR 防治代谢综合征及其相关终末期器官病变 从而改善患者生活质量和延长存活时间 次要目标为减少肝脏脂肪沉积并避免因 二次打击 而导致NASH和肝功能失代偿 NASH患者则需阻止肝病进展 减少或防止肝硬化 肝癌及其并发症的发生 NAFLD的首要目标为改善IR 而改善IR的基本治疗就是 减肥 有研究显示多数NAFLD患者只要有一定程度的体重下降往往就伴有肝功能生物化学指标和影像学改善 因此 减肥是防治体重过重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段 减肥 目标半年5 10 饮食治疗运动治疗医疗干预 饮食治疗 建议限制热卡饮食25kcal kg 或肥胖成人每日热量摄入需减少500 1000千卡 改变饮食组分 建议低糖低脂的平衡膳食 减少含蔗糖饮料以及饱和脂肪和反式脂肪的摄入并增加膳食纤维含量 增加多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的摄取而改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性 运动治疗 中等量有氧运动 每周4次以上 累计锻炼时间至少150分钟 通常需要有一定程度的体质量下降才能有益于包括NAFLD在内的代谢综合征组分的康复 研究显示中高等强度的有氧运动 30min 次 3 5次 周 对减少肥胖的并发症最为理想 有助于促进NAFLD患者血清ALT恢复正常 医疗干预 基础治疗6个月体重下降27kg m2合并血脂 血糖 血压等两项以上指标异常者 考虑加用西布曲明 5 羟色胺重吸收拮抗剂 抑制食欲 或奥利司他 脂肪酶抑制剂 减少食物中脂肪吸收 等减肥药物 对于BMI 40kg m2或BMI 35kg m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者 可考虑手术治疗 药物治疗 胰岛素增敏剂降血脂药物针对肝病的辅助药物 胰岛素增敏剂 最有前景 二甲双胍 二甲双胍可以增强外周组织对胰岛素的敏感性 调节糖代谢 减轻体重 抑制TNF 表达 减少肝脏脂肪组织蓄积及ATP消耗 噻唑烷二酮类药物 噻唑烷二酮类 TZD 药物是一种新型的胰岛素增敏剂 代表药物有吡格列酮 曲格列酮和罗格列酮 可通过激活脂肪组织过氧化物酶增殖体激活受体PPAR减少游离脂肪酸的形成 提高组织的胰岛素敏感性 从而减少肝脏的脂肪浸润 TZD还可参与脂肪代谢 调节脂肪激素和脂肪因子在肝脏中的表达 降血脂药物 贝特类主要用于以甘油三酯升高为主的高血脂症 同时可升高高密度脂蛋白 他汀类是HMG CoA还原酶抑制剂 降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白效果好 血脂紊乱经基础治疗和 或应用减肥降糖药物3 6个月以上 仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并两个以上危险因素者 可以考虑加用贝特类 他汀类降血脂药物 然而目前缺乏长期应用该类药物可以改善NAFLD的证据 肝保护剂 NAFID伴肝功能异常