10基于网络智能的膜蛋白受体网络功能与特性研究.doc

投送学科一级学科：控制科学与工程二级学科：模式识别与智能系统如是学科交叉研究，所涉及的一级学科：二级学科：是否涉密：是否校验码：6d7ea349-33e6-4d77-ab88-8c442f76bc48中 国 博 士 后 科 学 基 金面 上 资 助 申 请 书（第 52 批）申 请 者：-博士后全国统一编号： -申报单位：-项目名称：基于网络智能的膜蛋白受体网络功能与特性研究研究方向：智能计算与生物信息学通讯地址：-邮政编码：-Email：-固定电话：-移动电话：-申请日期：2012年09月07日中国博士后科学基金会制须知1. 申请者应认真阅读中国博士后科学基金资助规定和中国博士后科学基金面上资助实施办法，按有关要求逐项填写申请材料。2. 如申请项目涉密，不得在网上提交申请材料。申请者需下载申报软件，填写后打印3份申请材料，刻录光盘一张，一并报送设站单位进行审核。3.“投送学科”系指申请者所报项目的所属学科。若申报项目是学科交叉研究项目，应填写所涉及的学科名称。4.“项目名称”不得超过25个字。5.“研究方向”系指申请者所报项目的研究方向，不得超过15个字。 6. 填表必须实事求是，认真翔实，不得弄虚作假。一、个 人 信 息姓 名-性 别男出 生 日 期1984-09-25身份证 籍中国民 族汉族进站时间2011年06月10日预计出站时间2013年06月30日进站单位流动站0-工作站0-学位情况学位授予年月授予单位一级学科导师学士2006年07月武汉科技学院控制科学与工程李德骏硕士博士2011年06月东华大学控制科学与工程丁永生主 要研究工作经历起止年月单 位研究内容项目分工2009-07至2011-03澳大利亚科工组织网络生物学，系统生物学编写算法，撰写论文2007-09至今东华大学生物信息学，模式识别与智能系统，蛋白质组学，系统生物学编写算法，撰写论文，设计服务器曾 获 得 的 研 究 成 果获得科研奖励或基金资助情况（可加项）获得时间项目名称奖励或资助名称等级排名2009-06-01基于集成智能的膜蛋白受体功能与预测东华大学博士创新基金11参加或主持的科研项目（可加项）批准时间项目名称下达部门项目性质项目经费项目进展承担责任2010-03-01生物网络启发的高性能丙烯腈基碳纤维纺丝过程协同调控研究教育部应用研究项目6主要内容已经完成参与2010-01-01生物网络启发的高性能纺丝过程智能模型与协同控制研究国家自然科学基金委员会应用研究项目33主要内容已经完成参与2008-10-01基于协同智能的蛋白质结构网络研究上海市自由探索性基础研究25结题验收参与发表的有代表性论文（包括已被录用、待发表的论文，可加项）发表时间论文题目学术刊物或会议名称学术刊物或会议类型收录情况排名2011-12-01Consistent evolution of codon bias with species complexityPlos One国际刊物SCI22011-06-01Genome-wide patterns of promoter sharing and co-expression in bovine skeletal muscleBMC Genomics国际刊物SCI12010-10-01Prediction of Subcellular location apoptosis proteins with ensemble classifier and feature selectionAmino Acids国际刊物SCI12010-06-18Improved LogitBoost Classifier for GPCR-G-Protein Coupling with Self-Adaptive Immune AlgorithmICBBE2010国际学术会议EI12010-06-01Identifying the hub proteins from complicated membrane protein network systemsMedical Chemistry国际刊物SCI32010-05-01Prediction of G-Protein-Coupled Receptor Classes in Low Homology Using Chous Pseudo Amino Acid Composition with Approximate Entropy and Hydrophobicity PatternsProtein & Peptide Letters国际刊物SCI12009-08-01Using maximum entropy mode to predict secondary structure with single sequenceProtein & Peptide Letters国际刊物SCI32009-05-08Binary particle swarm optimization based on Prediction of G-Protein-Coupled Receptor Families.GEC Summit国际刊物EI12008-07-15Using the concept of Chous pseudo amino acid composition to predict apoptosis proteins subcellular location: an approach by approximate entropyProtein & Peptide Letters国际刊物SCI42008-05-16Prediction of G-Protein-Coupled Receptor Classes Using Pseudo Amino Acid Composition with Approximate Entropy and Hydrophobicity Patterns.ICBBE2008国际学术会议EI1出版的有代表性的专著（可加项）出版时间论著名称独著或合著出版社合著排名获专利情况（可加项）受理（授权）时间名称类型排名2011-01-12一种G蛋白偶联受体超类的识别方法及其web服务系统发明型2其他荣誉或成果（可加项）获得时间荣誉或成果2011-06-01上海市优秀博士毕业生2010-06-01东华大学一等奖学金2010-06-01东华大学优秀研究生干部2009-11-01东华大学科盟杯论文大赛特等奖2008-06-01东华大学一等奖学金2008-05-01东华大学优秀研究生干部二、申报项目基本信息名称中文基于网络智能的膜蛋白受体网络功能与特性研究英文Study on function and characteristic of the membrane protein receptor network based on the network intelligence研究类别基础研究应用基础技术开发项目来源自选项目国家自然科学基金项目863高技术研究项目973计划项目国家社科基金项目其它国家级重点项目省市或部门重大项目其它项目研究经费来源及数额无项目简要介绍蛋白质是生命的物质基础，几乎任何生物过程都与蛋白质发生某种联系。目前蛋白质序列数量的激增，使得生物信息学也得到很大发展，很多智能算法和服务器都已经得到开发和利用。构建蛋白质网络是目前生物信息学中最具挑战性的目标。通过模拟和计算方法要比大部分的实验方法快得多，同时花费更少。膜蛋白受体尤其是螺旋膜蛋白受体的相互作用，是整个蛋白质相互作用中的重要部分。总体来看，国外对膜蛋白受体相互作用的实验研究成果很少，膜蛋白受体受体的结构稳定性，动态性和相互作用网络很少被了解，而从计算方面研究膜蛋白受体相互作用和网络在国内尚处于起步阶段。本项目将结合蛋白质的生物化学性质，改进传统的机器学习和模式识别方法以分析膜蛋白受体序列信息，结合智能Agent等网络智能理论和复杂网络理论研究膜蛋白受体网络建模技术，为蛋白质网络元件部署和性能优化提供技术手段。分析蛋白质网络性质，重点分析网络核心元件，为药物发现提供有效依据，并找到如何基于智能Agent形成任意组织的相互作用网络的一般化原理与实现方法。最终建立膜蛋白受体网络及药物发现的Web平台。本项目将为生物信息学，蛋白质组学和模式识别与智能系统学科的研究作出贡献。关键词膜蛋白受体，网络智能，生物信息学，模式识别，机器学习三、项目立论依据内容包括：研究意义、国内外研究现状综述、项目创新之处、主要参考文献及出处（注：可加页）。生物信息学是一门新兴的学科，其发展给生物学的研究带来了革命性的变化1,2。不仅体现在各种信息技术应用到生物学研究中来，如数据库、网络服务的发布等极大地方便了生物学家们查询已有资料分析生物问题；尤其体现在应用计算的方法来研究生物学问题，把计算作为一种与实验相辅相成的研究手段3,4。如何用计算的方法预测蛋白质之间是否存在相互作用是摆在生物信息学家面前的重要课题，目前已经取得了重要成果。两个蛋白质之间存在相互作用可以有多种表现，它会在基因组座位、序列特征、进化过程、表达时相、亚细胞定位、表达量、结构等诸多方面表现出相邻、相似、相关的性状。通过考察这些相邻、相似、相关性状就可以来预测蛋白质之间是否存在相互作用了5-7。基因组研究表明生物体中已预测的蛋白质中，膜蛋白受体占到了25%-33%，且大多数是螺旋蛋白8,9。但是，映射膜蛋白受体相互作用是困难的，许多用于直接分析蛋白质蛋白质相互作用的基因实验技术都不适合膜蛋白受体。虽然也有考虑采用其他方法，如蛋白质芯片和大规模的pull-down实验，也提出了一些新的检测单个跨膜螺旋之间的相互作用的实验方法。典型的工作如加拿大多伦多大学生物化学系著名的Igor Stagljar实验室开发了一套基于酵母基因技术在体内检测膜蛋白受体的相互作用的膜结合酵母双杂交系统（MYTH）10,11，称为膜结合酵母双杂交系统（MYTH），并成功的将其应用于不同种类的膜蛋白受体（包括酵母菌，植物，人类等的膜蛋白受体）相互作用的研究中，如啤酒酵母的ABC转运蛋白的相互作用12-14；G蛋白偶联受体（GPCR）的相互作用；ErbB家族的相互作用；离子通道的相互作用等。总体来看，国外对膜蛋白受体相互作用的实验研究成果很少，膜蛋白受体受体的结构稳定性，动态性和相互作用网络很少被了解，而从计算方面研究膜蛋白受体相互作用则刚开始；国内还鲜有基于计算的膜蛋白受体相互作用的相关报道。近年来随着计算机科学的发展，计算方法已经成为生物科学研究中一个有力的工具。我们研究膜蛋白受体相互作用主要就是应用面向整个基因组范围内研究蛋白质相互作用的理论策略，当然基于实验数据的蛋白质相互作用数据库是相关研究领域的重要基础。蛋白质相互作用数据和蛋白质注释信息整合在一起，是目前蛋白质相互作用数据库的主要特征；从蛋白质相互作用的科学文献中自动化地挖掘信息，是蛋白质相互作用数据库发展的主要推动技术之一；而用计算方法验证高通量方法得到的蛋白质相互作用数据，已成为目前蛋白质相互作用验证的一个必要补充。根据数理统计知识开发和应用各种算法进行膜蛋白受体相互作用及其网络的预测，成为该领域研究的热点。在传统数理统计方法的应用上，Von Mering等15比较分析了不同来源的蛋白质相互作用大规模数据，如酵母双杂交分析、蛋白质复合物的质谱分析、遗传相互作用、相关的mRNA表达以及通过基因组分析进行计算预测。Uetz等16和Ito等17应用相同的技术得到的数据差别也很大。他们的结果相同的相互作用很少，不到前人已发表的相互作用的15%。计算方法同实验方法一样，Strong等18在应用系统发生谱、基因邻近、操纵子以及基因融合方法对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）进行蛋白质功能关联预测时，也出现了同样的结果，即4种方法之间的重叠很小。这些结果表明，不仅不同技术之间的覆盖率不同，而且每一个技术产生的蛋白质相互作用都具有独特的特征。同时，这种数据之间低覆盖率的现象证明目前大规模技术之间是相互补充的。此外，Snel等19在构建String数据库时也是将几种计算方法进行整合来预测蛋白质相互作用。然而，由于人们面对的研究问题越来越复杂，传统方法解决问题的能力受到限制，促使人们不断寻求新的计算智能方法。近年来，网络生物学的研究中引入了一些现代优化计算方法，如：模拟退火、遗传算法、神经网络、支持向量机、模糊神经网络、图论算法和数据挖掘技术等20-25。但是，随着人类基因组草图的完成，PDB和GenBank等大型生物信息数据库均已呈几何级数增加，这么庞大的生物信息数据库对现有的计算智能提出了许多颇具挑战性的问题，同时也是一种机遇。为此，需要集成各种计算智能技术的优点，把它们有机地结合起来协同工作，提出协同智能建模的思想和方法用于生物信息（包括蛋白质组）的处理分析。这也是面向复杂系统的智能建模技术研究的重要课题26-30。 复杂网络是由规模巨大的节点和链接关系错综复杂的边而构成的网络结构。近年来，学界关于复杂网络的研究正方兴未艾，特别是,国际上有两项开创性工作掀起了一股不小的研究复杂网络的热潮。一是Watts等引入了小世界 (Small-World)网络模型，以描述从完全规则网络到完全随机网络的转变。小世界网络既具有与规则网络类似的聚类特性,又具有与随机网络类似的较小的平均路径长度31。二是Barabasi等提出许多实际的复杂网络的连接度分布具有幂律形式。由于幂律分布没有明显的特征长度,该类网络又被称为无标度(Scale-Free)网络32。目前复杂网络理论研究所涉及的网络主要有：生命科学领域的各种网络（如细胞网络33、蛋白质蛋白质作用网络34）、 Internet/WWW网络35等等，所使用的主要方法是数学上的图论、物理学中的统计物理学方法、智能算法和社会网络分析方法。因此，对于各种蛋白质网络，其比较可行的技术路线即即把生物实体抽象成各种复杂网络来进行研究。除复杂网络理论之外，基于Agent的方法被认为是模拟生物系统的合适方法36，如采用Agent系统来对细胞进行建模和仿真37,38。在本项目中，我们将结合智能Agent的生物网络与复杂网络的方法相结合用于膜蛋白受体网络的研究，并找到如何基于智能Agent形成任意组织的相互作用网络的一般化原理与实现方法。从蛋白质相互作用网络的研究中，考虑到蛋白质之间的重构和共同进化现象，促使我们进一步思考提出采用网络智能的思想来研究蛋白质相互作用及其网络。基于以上研究背景，本项目发展基于网络智能方法用于膜蛋白受体相互作用及其网络的预测与分析研究，具有很好的创新性，且具有重要的理论意义和实际价值，并具有广阔的发展前景。参考文献:1 张春霆, 生物信息学的现状与展望. 世界科技研究与发展, 2000(22): 17-19.2 蒋彦, 基础生物信息学及应用. 清华大学出版社, 2003.3 赵国屏, 生物信息学. 科学出版社, 2002.4 H. Shen, K. Chou. Gpos-PLoc: an ensemble classifier for predicting subcellular localization of Gram-positive bacterial proteins. Protein Engineering, Design & Selection: PEDS, 2007, 20(1): 39-46.5 K. Chou, H. Shen. MemType-2L: a web server for predicting membrane proteins and their types by incorporating evolution information through Pse-PSSM. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2007, 360(2): 339-345.6 P Martelli, P Fariselli , R Casadio. An ENSEMBLE machine learning approach for the prediction of all-alpha membrane proteins. Bioinformatics (Oxford, England), 2003, 19 Suppl 1: i205-211.7 Krogh A, Larsson B, von Heijne G. Predicting transmembrane protein topology with a hidden Markov model: application to complete genomes. Journal of Molecular Biology, 2001, 305(3): 567-580. 8 J. P. Miller, R. S. Lo, A. Ben-Hur, C. Desmarais, I. Stagljar, W. S. Noble, S. Fields. Large-scale identification of yeast integral membrane protein interactions, PNAS, 2005, 102(34): 12123-12128.9 G. Karimova, N. Dautin, D. Ladant. Interaction network among escherichia coli membrane proteins involved in cell division as revealed by bacterial two-hybrid analysis, Journal of Bacteriology, 2005, 187(7): 2233-2243.10 I. Stagljar, S. Fields. Analysis of membrane protein interactions using yeast-based technologies, Trends Biochem. Sci., 2002, 27: 559-563.11 K. Iyer, L. Brkle, D. Auerbach, S. Thaminy, M. Dinkel, K. Engels, I. Stagljar. Utilizing the yeast split ubiquitin membrane yeast two-hybrid system (MbYTH) to identify interacting proteins of membrane proteins, Science STKE, 2005, 275: 13.12 C. M. Paumi, J. Menendez, A. Arnoldo, K. Engels, K. Iyer, S. Thaminy, O. Georgiev, Y. Barral, S. Michaelis, I. Stagljar. Mapping protein-protein interactions for the yeast ABC transporter Ycf1p by tntegrated split-ubiquitin membrane yeast two-hybrid (iMYTH) analysis, Mol. Cell, 2007, 26: 15-25.13 P. Uetz ,I. Stagljar. The interactome of human EGF/ErbB receptors, Molecular Systems Biology, 2006, doi:10.1038/msb4100048.14 J. Miller, R. Lo, C. Desmarais, I. Stagljar, W. Noble, and S. Fields. An interaction network of yeast integral membrane proteins, Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102: 12123-12128.15 C. Von Mering, R. Krause, B. Snel. Comparative assessment of large-scale data sets of protein-protein interactions. Nature, 2002, 417(6887): 399-403.16 T. L. Zhang, Y. S. Ding, K. C. Chou. Prediction of protein subcellular location using hydrophobic patterns of amino acid sequence. Computational Biology and Chemistry, 2006, 30, 367-371.17 T. Ito, T. Chiba, R. Ozawa, M. Yoshida, M. Hattori, Y. Sakaki. A comprehensive two-hybrid analysis to explore the yeast protein interactome. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2001, 98: 4569-4574.18 M. Strong, P. Mallick, M. Pellegrini, M. J. Thompson, D, Eisenberg. Inference of protein function and protein linkages in Mycobacterium tuberculosis based on prokaryotic genome organization: a combined computational approach, Genome Biol. 4(2003): 59.19 B. Snel, G. Lehmann, P. Bork. STRING: a web-server to retrieve and display the repeatedly occurring neighbourhood of a gene. Nucleic Acids Res, 2000 28: 3442-3444.20 J. Wang, C. Zhang,K. Chou. Structure of cytochrome p450s and personalized drug. Current Medicinal Chemistry, 2009, 16(2): 232-244.21 J. Knowles, G. Gromo. A guide to drug discovery: Target selection in drug discovery. Nature Reviews. Drug Discovery, 2003, 2(1): 63-69.22 A. Cheng, R. Colema, K. Smyth. Structure-based maximal affinity model predicts small-molecule druggability. Nature Biotechnology, 2007, 25(1): 71-75.23 S. Zhu, Y. Okuno, G. Tsujimotol. A probabilistic model for mining implicit chemical compound-gene relations from literature. Bioinformatics (Oxford, England), 2005, 21 Suppl 2: ii245-251.24 Y. Ding, T. Zhang , Q. Gu. Using maximum entropy model to predict protein secondary structure with single sequence. Protein and Peptide Letters, 2009, 16(5): 552-560.25 K. Chou , H. Shen. Predicting protein subcellular location by fusing multiple classifiers. Journal of Cellular Biochemistry, 2006, 99(2): 517-527.26 H. Shen, K. Chou. Predicting protein subnuclear location with optimized evidence-theoretic K-nearest classifier and pseudo amino acid composition. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005, 337(3): 752-756.27 Q. Gu, Y.S. Ding, T.L. Zhang. Prediction of G-protein-coupled receptor classes in low homology using chous pseudo amino acid composition with approximate entropy and hydrophobicity patterns. Protein and Peptide Letters, 2010, 17(5): 559-567.28 Z. He, J. Zhang, X. Shi. Predicting drug-target interaction networks based on functional groups and biological features. PloS One, 2010, 5(3): e9603.29 Y. Yamanishi, M. Araki, A. Gutteridge. Prediction of drug-target interaction networks from the integration of chemical and genomic spaces. Bioinformatics, 2008, 24(13): i232-240.30 K. Bleakley, Y. Yamanishi. Supervised prediction of drug-target interactions using bipartite local models. Bioinformatics, 2009, 25(18): 2397-2403. 31 D.J. Watts, H.H. Strogat. Collective dynamics of small-world networks. Nature,1998, 393 (6684): 440442.31 G. Bianconi , P. Pin ,M. Marsili. Assessing the relevance of node features for network structure. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2009, 106:11443-11448.33 A. Barabasi. Scale-free networks: a decade and beyond. Science (New York, N.Y.), 2009, 325(5939): 412-413.34 M. Guell, V. van Noort, E. Yus. Transcriptome complexity in a genome-reduced bacterium. Science (New York, N.Y.), 2009, 326(5957): 1268-1271.35 A. Alexeyenko ,E. Sonnhammer. Global networks of functional coupling in eukaryotes from comprehensive data integration. Genome Research, 2009, 19(6): 1107-1116.36 M. Baitaluk, M. Sedova, A. Ray, A. Gupta. Biological Networks: Visualization and analysis tool for systems biology, Nucleic Acids Research, 2006, 34: W466-W471.37 N. van Riel. Dynamic modelling and analysis of biochemical networks: Mechanism-based models and model-based experiments, Briefings in Bioinformatics, 2006, 7(4): 364-374.38 丁永生.自然计算与网络智能，上海交通大学出版社，2007.四、项目研究方案内容包括：研究目标、研究内容、拟解决的关键问题、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析、研究计划及预期进展（注：可加页）。研究目标： 本项目基于网络智能方法研究膜蛋白受体网络的元件及其连接关系进行预测与分析，并讨论复杂网络系统的特性，最终建立其在线预测与分析系统。拟解决关键问题：（1）利用传统生物方法映射膜蛋白受体相互作用的数量有限，已知结构的膜蛋白受体数量更是有限，如何探索数据的规律，表达生物实体和构建数据库是研究的一大重点；（2）传统的模式识别和网络分析已经在蛋白质相互作用研究上有了一定的应用，如何在之前的工作上提高，如何创新网络智能算法在网络映射和连接预测上的研究也将是一大重点；（3）如何从复杂网络的角度研究膜蛋白受体相互作用网络的拓扑性质及其演化，并以网络生物学的理论来探讨枢纽蛋白(Hub蛋白)的重要作用。（4）如何找到基于智能Agent形成任意组织的相互作用网络的一般化原理与实现方法。研究内容与拟采取研究方法，技术路线： 本项目将结合智能Agent理论与机器学习等方法，发展一套基于网络智能的膜蛋白受体网络中的元件和连接研究方法。（1）膜蛋白受体网络元件的研究：a.考虑到目前已有的一些基于数字理论的蛋白质表示方法（如氨基酸表示法，伪氨基酸方法）都未能基于生物特性考虑，导致了研究的不严谨性，应用生物学、化学知识建立蛋白质的数字表示方法；b.运用统计学和智能数据挖掘技术研究蛋白质序列内不同类别氨基酸的排列方式对其功能的影响；c.考虑到传统的生物实验方法无法满足日益增长的数据的需求，将着重考虑利用智能算法，从遗传算法和免疫计算的角度去分析膜蛋白受体。 (2)膜蛋白受体网络映射预测及研究： a.分析蛋白质的结构域，通过对于蛋白质序列顺序信息和功能信息的研究进而探讨其网络的一个重要特性；b. 构建膜蛋白受体相互作用的特征集，建立多源信息的数据集成框架，提出免疫协同进化算法的多参数优化方法用于基于区域区域之间的相互作用信息来预测膜蛋白相互作用及相互作用网络聚类，并讨论其鲁棒性和不敏感性。c.运用传统的统计检验和模式识别方法对已知的蛋白质相互作用进行评估并延伸到膜蛋白受体网络；改进传统的有监督机器学习方法，结合智能算法和传统的模式识别方法对于网络连接进行评估和预测；d. 将生物系统启发的协同智能Agent方法和网络生物学相结合，用于膜蛋白受体相互作用及其网络的动态建模，协同智能识别及其分析。（3）膜蛋白受体网络的特性与重构：a. 膜蛋白受体网络的动力学行为分析。通过膜蛋白相互作用网络的建立与预测，发现膜蛋白受体网络动力学的普适性规律，并与实验室合作验证预测结果。利用复杂网络的理论对于蛋白质网络进行讨论，计算度分布，聚集性，小世界效应，鲁棒性等，并探讨其对生物意义的影响。b.利用相关智能算法对网络结构进行优化，计算网络的集成熵并予以生物意义的讨论。c.理解膜蛋白受体相互作用网络的结构和演化,构造新的膜蛋白受体相互作用网络，对该网络做拓扑性质研究，并以网络生物学的理论来探讨hub蛋白的重要功能。（4）膜蛋白受体相互作用的预测与分析系统的开发基于以上理论与方法，建立一个膜蛋白相互作用及其网络的预测与分析系统，为膜蛋白相互作用预测与分析提供一种新方法。