专科抗帕金森病药

,第13章 抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs,成都医学院药理教研室 彭延娟,Objectives,掌握 左旋多巴的作用特点、用途及不良反应熟悉 左旋多巴与卡比多巴合用的道理。了解 抗帕金森病药的分类、常用药物和作用特点。,一、概述二、常用药物,Main contents,帕金森病(Parkinsons disease, PD)又称震颤麻痹，是一种锥体外系功能失调所引起的慢性CNS退行性疾病。 1817年，英国内科医生詹姆斯帕金森博士最早系统描述了PD。 发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。,一、帕金森病概述,原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：脑动脉硬化、脑炎后遗症和化学药物中毒(如抗精神病药、CO、锰中毒)等所致典型症状:静止性震颤、肌肉强直和运动障碍。主要病变:椎体外系的黑质和纹状体,PD的分型、症状,运动迟缓包括起动缓慢，冻结、小步、慌张步态，自发动作减少，写字过小、坐位起立困难、发音困难、构音障碍和吞咽困难等。 共济失调是指肌力正常的情况下运动的协调障碍。肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱，以及不能维持躯体姿势和平衡。,Ach,PD的发病机制目前尚不清楚。公认的学说：“多巴胺缺失学说”黑质DA能神经元变性 黑质-纹状体通路DA能神经功能，胆碱能神经功能相对DA能神经变性的原因：“氧化应激”学说,PD的发病机制,胆碱能神经,DA能神经,脊髓前角运动神经元,对脊髓运动神经元起兴奋作用,对脊髓前角运动神经元起抑制作用,正常时两条通路处于平衡状态，共同调节运动功能。,PD：黑质-DA能神经元变性黑质-纹状体通路DA能神经功能胆碱能神经功能相对椎体外系的平衡被打破,脊髓前角运动N元兴奋性肌张力等症状,治疗原则,增强DA能神经功能,削弱胆碱能神经功能,脊髓前角运动神经元,Normal:两条通路处于平衡状态,共同调节运动功能,治疗药物,中枢拟多巴胺类药,中枢抗胆碱药,二、抗帕金森病药,（一）中枢拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：左旋多巴 Levodopa2.左旋多巴的增效药：(1)氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴 Carbidopa(2)MAO-B抑制药：司来吉兰 Selegiline(3)COMT抑制药：硝替卡朋 Nitecapome3.多巴胺受体激动药：溴隐亭 Bromocriptine 培高利特 Pergolide4.促多巴胺释放药：金刚烷胺 Amantadine（二）中枢抗胆碱药:苯海索 Benzhexol 苯扎托品 Benzatropine,外周大量DA是造成ADRs的原因,(一)拟多巴胺类药,1.左旋多巴（Ldopa）,代谢 产物,多数分布于外周约1%进入CNS,多巴胺,脱羧酶(AADC),不良反应,药理作用,外周中枢,【体内过程】,口服,为何不直接补充多巴胺？,左在外周的脱羧,进入中枢的左,疗效;外周ADRs,如何增强左旋多巴的疗效,抑制多巴脱羧酶,进入中枢的左,外周的,【作用、用途】1.抗帕金森病：左旋多巴在脑内经中枢脱羧酶的作用转变为DA,补充纹状体中DA的不足,故具有抗帕金森病的疗效。疗效较好，为目前最常用者。除对氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效外,对其它类型的PD均有效。,作用特点：（1）疗效与黑质纹状体病损程度相关，对轻症、年轻者、病程短者疗效较好，对重症、老年、病程长（10年）者疗效较差。（2）对改善肌强直及运动障碍疗效较好，改善肌震颤疗效较差。（3）起效慢，用药2-3周后才出现体征的改善，1-6个月疗效最强。,用药早期,可使约80%的PD患者症状明显改善（其中20%患者恢复到正常运动状态）。随着用药时间延长，本品疗效逐渐，3-5年内疗效已不显著，其后作用减弱至消失。其原因可能与病程进展、受体下调等有关。本品无阻止病情发展作用。与未服用的PD患者比较：寿命延长，生活质量提高。病人长期用药效果有较大个体差异。现已很少单独应用,多用其复方制剂。,【不良反应】均与在体内转变成DA有关1.早期反应：（1）胃肠反应（初期约80%）：宜饭后服。原因：直接刺激；DA兴奋CTZ。D2-R阻断药多潘立酮(吗丁啉)可对抗之（2）心血管反应（初期约30%）：轻度体位性低血压（DA兴奋血管壁DA-R致血管舒张;DA作用于交感N末梢，负反馈的抑制NA释放），严格控制药量可以避免；心律失常(DA兴奋1-R),可用-R阻断药治疗.,2.长期反应：（1）精神症状（约15%）：激动、不安、焦虑、恶梦、幻觉等。原因：激动皮质下边缘系统DA受体。一旦出现减量或停药、换药,严重者用中脑-边缘系统DA-R阻断药氯氮平治疗。精神病患者慎用。P97、P100（2）症状波动及“开-关”现象：服药3-5年后，有40%-80%病人出现症状波动，甚至出现“开-关”现象。与PD的发展导致DA的储存能力下降有关。合用MAO-B抑制药、DA-R激动药或减少剂量可减轻症状波动。（3）运动过多症：大量服用L-DOPA,DA-R过度兴奋,出现手足、躯干和舌的不自主运动,如张口、伸舌、咬牙,称“口-舌-颊三联征”,皱眉、头颈扭动。多在长期用药后出现,表明药物已达最大耐受量，主要是与DA补充过度有关，须减量。,“开”时活动正常，“关”时突然出现严重的PD症状；“开”患者突然多动不安，“关”而后肌强直运动不能,【药物相互作用】1.VB6（多巴脱羧酶辅酶）：使L-dopa外周不良反应，疗效。2.脱羧酶抑制剂（卡比多巴）：使L-dopa疗 效，不良反应。3.抗精神病药(如吩噻嗪类、丁酰苯类)禁与左旋多巴合用,因其阻断DA受体，拮抗左旋多巴的中枢作用，并能引起锥体外系功能失调，出现药源性PD。,代谢 产物,NA,多数分布于外周约1%进入CNS,多巴胺,脱羧酶(AADC),VB6,MAO,COMT,-羟化酶,不良反应,药理作用,外周中枢,【L-dopa体内过程】,口服,2.左旋多巴的增效药：,卡比多巴(Carbidopa)、苄丝肼(benserazide),仅抑制L-DOPA在外周的脱羧,(1)氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂,特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效,1.使L-DOPA的ADRs明显,血中L-DOPA,2.进入CNS的L-DOPA,3. L-DOPA用量(75%),减毒,增效,减量,常用复方：心宁美（sinemet）左旋多巴:卡比多巴=10:1（100mg:10mg）美多巴（madopar）左旋多巴:苄丝肼=41（100mg25mg）,(2)MAO-B抑制药：司来吉兰 (Selegiline) MAO-B主要分布在黑质-纹状体,参与DA的降解.脑内DA的降解使脑内DA浓度作用时间与左旋多巴合用，增效、减量、减毒,使左的“开-关现象”消失。本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中超氧阴离子和羟自由基OH的形成，保护DA神经元，延缓PD病情发展。,(3)COMT抑制药：L-dopa代谢有两条途径： L-dopa DA L-dopa 3-OMD（3-O-甲基多巴） 竞争转运载体:L-dopa的吸收和进入脑组织COMT抑制药： L-dopa降解 进入中枢 竞争转运吸收硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）恩他卡朋（entocapone）后两者尤其适用于伴有症状波动的病人。,COMT,常用抗帕金森病药,（二）中枢性抗胆碱药,苯海索（安坦）【体内过程】 口服易吸收，易透过血-脑屏障。【作用、用途】 抗震颤麻痹：作用弱，疗效拟多巴胺药。 用于：（1）抗精神失常药引起的PD。（2）轻型或对拟多巴胺药不能耐受或无效的PD,机理：阻断中枢M-R降低胆碱能神经功能 特点：(1)中枢抗胆碱作用强，而外周抗胆碱作用弱（约阿托品的1/101/3）。(2)改善肌颤效果好，改善肌强直、运动障碍效差。【不良反应】同阿托品而较轻。 苯扎托品,PD是黑质纹状体通路的DA能神经变性，导致DA能神经功能不足，胆碱能神经功能相对亢进所致。 在药物治疗上常用的有2类药物：中枢拟多巴胺类及中枢抗胆碱药。一般来说前一类药物的疗效较好，而后一类药物的疗效较差，但对抗精神失常药所致者疗效较好，二类药合用可