1型糖尿病的胰岛素应用

1型糖尿病的胰岛素应用,目录,1型糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学1型糖尿病相关并发症1型糖尿病的治疗目标与胰岛素应用病例分析1型糖尿病治疗获益的相关循证依据,目录,1型糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学1型糖尿病相关并发症1型糖尿病的治疗目标与胰岛素应用病例分析1型糖尿病治疗获益的相关循证依据,1型糖尿病是T细胞介导的特异性自身免疫反应性疾病,现阶段，图上为对1型糖尿病发病机制的认知总汇（基于Eisenbarth教授的模型）。y轴示三个人具有不同的基线细胞团随着时间的推移而改变（x轴）。如虚线所示，细胞量的损失随着不同个体产生差异。如水平虚线所示，最后细胞量是明显不足的，但在许多的1型糖尿病患者中不会成为“零”。虽然这些线绘制的较为平顺，细胞量或功能下降极有可能是间歇性或是偶发的2。研究者猜测1型糖尿病患者的胰腺中存在病毒颗粒、变异性胰岛炎、B和T淋巴细胞的作用、胰腺外分泌存在含炎症细胞可能和发病机制有关2。,已故George S. Eisenbarth教授奠定了“T细胞介导的特异性自身免疫反应导致细胞被破坏”的发病机制模型1,Pugliese A, Skyler JS. Diabetes Care 2013; 36(6):1437-1442.Atkinson MA et al. Diabetes Care 2015; 38(6):979-988.,1型糖尿病的诊断及分型(2012 中国1型糖尿病诊治指南-中华医学会糖尿病学分会),中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,注：IFG和IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）,注：空腹状态指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损(IFG)或糖耐量异常(IGT)*只有相对应的2h毛细血管血糖值有所不同，糖尿病:2h血糖12.2mmol/L，IGT：2h血糖8.9mmol/L且12.2mmol/L,1型糖尿病的诊断及分型(续)(2012 中国1型糖尿病诊治指南-中华医学会糖尿病学分会),中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,1型糖尿病,胰岛自身抗体检测,阳性,阴性,自身免疫性,特发性,细胞的破坏进展较为缓慢血清胰岛自身抗体阳性，表现为缓慢进展的胰岛细胞功能衰竭,急骤起病高血糖症状1周内出现酮症或酮症酸中毒,1型糖尿病的诊断及分型(2014 1型糖尿病终生管理： ADA立场声明),推荐意见（诊断）ADA关于1型糖尿病和2型糖尿病推荐的诊断标准是一样的。A考虑通过检测胰腺自身抗体来确诊是否为1型糖尿病。B识别亲属中的发病风险。B临床研究背景下，建议1型糖尿病患者通知其亲属进行1型糖尿病风险筛查。B,A1C6.5%* 应该在NSGP认证并与DCCT化验标准一致的实验室进行检验,OGTT餐后2小时200 mg/dL (11.1 mmol/L)*应该根据世界卫生组织标准进行，即喝一杯含有75g葡萄糖之溶液,空腹血糖126 mg/dL (7.0 mmol/L)*空腹的定义为至少8小时无热量摄入,NSGP: 美国国家糖化血红蛋白标准化计划DCCT: 糖尿病控制及并发症研究,随机血糖200 mg/dL (11.1 mmol/L)对于有典型高血糖症状或高血糖危象的患者,或,或,或,*在无明确高血糖的情况下，应该重复检测证实结果,Chiang JL et al. Diabetes Care 2014; 37(7):2034-2054.,症状、体征(三多一少)胰腺自身抗体(GADA，ICA，IAA，ICA512或 IA2A，ZnT8)家族史如果一级亲属患有1型糖尿病，那么患病率增加到5%，预示着家族成员中患1型糖尿病的奉献增加了15倍,全球1型糖尿病的现状,IDF Diabetes Atlas 6th Edition Update, International Diabetes Federation 2014.,全球共1.9亿儿童（0-14岁），其中49.71万名患有1型糖尿病约26%分布在欧洲，22%分布在北美和地中海，16%在东南亚区域 每年新诊7.91万例1型糖尿病儿童，年增加率为3%,AFR：非洲EUR：欧洲MENA：中东和北非SEA：东南亚WP：西太平洋SACA：中南美洲NAC：北美和地中海,中国1型糖尿病现状,截止2013年，中国的发病率为0.6*，其中上海市的发病率则为3.1*2目前中国全国性1型糖尿病的登记研究正在进行中，具体研究有待更新,IDF Diabetes Atlas 6th Edition Update, International Diabetes Federation 2014.Zhao et al. Acta Diabetol 2014; 51:947-953.,*0-14岁儿童/100,000/每年,目录,1型糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学1型糖尿病相关并发症1型糖尿病的治疗目标与胰岛素应用病例分析1型糖尿病治疗获益的相关循证依据,长期高血糖能造成大血管和微血管受损并造成心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等相关并发症,糖尿病视网膜病变1,糖尿病肾病1,糖尿病神经病变1（糖尿病足、植物神经紊乱包括胃瘫，性功能障碍）,糖尿病大血管并发症1（冠心病、脑卒中、外周动脉疾病）,在美国，糖尿病是20-74岁人群失明以及肾衰竭的主要病因，并且与60%的非创伤性截肢有关2,ADA Standards of Medical Care in Diabetes 2015.Melendez-Ramirez LY et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2010; 39:625-640.,研究显示与常人比较，1型糖尿病患者的寿命显著缩短,Livingstone等人对20岁以上的苏格兰1型糖尿病患者(N=24691)做了一项前瞻性队列研究，发现研究期间共计死亡1043例；与无糖尿病的一般人群相比，1型糖尿病男性及女性达到70岁者更少(男性: 47% vs. 76%，女性: 55% vs. 83%)；从20岁开始计算的话，其预期寿命可分别约减少11年和13年。,Livingstone SJ et al. JAMA 2015; 313(1):37-44.,一项荟萃分析共纳入26项研究，共214114名参与者和15273例事件得出女性比男性的标准化死亡比（SMRs）高,全因死亡率分析亚组分析（研究时期、地区、随访时间等）心血管事件、肾病、癌症等事件分析,Huxley RR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3:198-206.,1型糖尿病的全因和心血管疾病死亡风险高于常人,瑞典一项大型观察性研究共纳入33915例1型糖尿病患者，169249名对照组人群旨在调查血糖控制不佳是否会带来额外的死亡风险；研究得出1型糖尿病患者的死亡率比对照组高 (8% vs. 2.9%；HR=3.52；95% CI,3.06-4.04)，两组的CV因素死亡率分别为2.7%和0.9% (HR=4.6; 95% CI, 3.47-6.1)；研究总结即便是HbA1c水平6.9%的1型糖尿病患者，死于任何原因或心血管因素的概率也比普通人群高2倍。,HbA1c6.9%的1型糖尿病患者死于任何原因或心血管因素的概率比普通人群高2倍而血糖控制不佳的1型糖尿病患者的全因死亡率风险和CV死亡风险分别增加8倍和10倍合并肾病增加1型糖尿病患者的死亡风险达40倍左右,Lind M et al. N Engl J Med 2014; 371(21):1972-1982.,1型糖尿病患者因感染性疾病而死亡的风险较高,这项研究调查了1型或2型糖尿病患者中与感染相关的死亡率，纳入了2000年至2010年共1,108,982例与澳大利亚糖尿中心登记的糖尿病患者，终点死亡事件定义为感染相关A-B死亡（ICD codes A99-B99）、肺炎（J12-J189）、败血症（A40和A41）和骨髓炎（M86）。结果为1型糖尿病和2型糖尿病患者的感染相关A-B粗死亡率分别为0.147和0.431/1000人-年。在校正年龄和性别后，1型糖尿病和2型糖尿病患者在所有终点事件上的标准化死亡率比（SMRs）均升高（P0.001）。,Magliano DJ et al. Diabetes Care 2015; 38:1274-1280.,1型糖尿病患者骨折风险均增加且终生相随,美国一项研究纳入了30394名 0岁89岁的1型糖尿病受试者和303872名随机选择的年龄、性别和医疗实践情况相匹配的无糖尿病受试者（对照）数据，以确定1型糖尿病对骨折风险的影响1型糖尿病患者在研究随访开始前的骨折病史（19.6）较对照组（17）更常见。研究期间，1型糖尿病（8.6）与对照组（6.1）相比，骨折事件发生率更高且所有年龄组的1型糖尿病受试者骨折风险均增加。,Weber DR et al. Diabetes Care 2015 Jul 27.,近期一项研究显示1型糖尿病可增加痴呆风险,AAIC 2015 Type 1 Diabetes identified as risk factors for Alzheimers Disease, Dementia.,在2015年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，来自加利福尼亚奥克兰Kaiser Permanente研究部高级科学家Rachel Whitmer博士报道1型糖尿病患者得老年患者痴呆风险比非糖尿病患者增加80%以上。这项研究这项研究包括490,344例60岁及以上患者，所有人均无痴呆，其中有334例TID患者。在12年中，16%的T1D患者被诊断为痴呆，非T1D患者中12%被诊断为痴呆。在调整年龄差异、性别、种族和血管危险因素后，T1D患者患上老年痴呆的可能比非T1D患者高83%，(HR 1.83; 95%置信区间CI，13-2.5)。在调整了脑卒中、外周动脉疾病和高血压后，为61%。另一组分析排除了T2D参与者，导致T1D患者痴呆症的风险更高(HR 1.93; 95% CI，1.3-2.6)，完全调整后下降到73% (HR 1.73; 95% CI, 1.2-2.3)。,1型糖尿病老年患者痴呆风险比非糖尿病患者增加80%以上,目录,1型糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学1型糖尿病相关并发症1型糖尿病的治疗目标与胰岛素应用病例分析1型糖尿病治疗获益的相关循证依据,1型糖尿病的治疗目标,T1DM治疗的首要目标为：使用个体化的方案达到最佳的血糖控制；避免严重低血糖、症状性高血糖及酮症（酸中毒）的发生；延缓糖尿病慢性并发症的发生我国T1DM血糖控制目标是：在尽量避免低血糖基础上，儿童和青春期HbA1c7.5%成人HbA1c7.0%老年人HbA1c7.5%不同年龄阶段的T1DM患者的血糖控制目标不同,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,1型糖尿病患者的血糖控制指标,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,血糖目标应该个体化，较低的血糖目标应评估效益-风险比；出现频繁低血糖或无症状低血糖时，应调整控制目标；餐前血糖与HbA1c不相符时，应测定餐后血糖。,初始胰岛素剂量的设定,每天剂量缓解阶段：0.5IU/Kg/d青春期前儿童：0.7-1.0IU/Kg/d青春期：1.0 IU/Kg/d-2.0 IU/Kg/d,初始胰岛素剂量设定强化方案中效胰岛素：占每日总量30-50%短效胰岛素：占每日总量50-70%给药：按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配CSII初始：0.40.5 IU/kg/d已接受胰岛素治疗：按照全天胰岛素总量的40%60%设定基础量；在运动或某些特殊情况时，可相应地设定临时基础输注率。剩余胰岛素可按照1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射预混胰岛素方案早晨：约2/3晚上：约1/3,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,1型糖尿病的胰岛素治疗方案,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,基础加餐时胰岛素治疗（MDI）,是目前T1DM患者最常用的强化方案。根据正常人的胰岛素分泌模式，一般三餐前用短效胰岛素，睡前用中效胰岛素（有些患者需要早餐前也注射一次）。,短效胰岛素(优泌林 R),中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,持续皮下胰岛素输注（CSII）,CSII治疗模式适合MDI控制不佳的T1DM，尤其是血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显的患者。胰岛素泵治疗时可选用短效胰岛素。,短效胰岛素(优泌林 R),中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,1型糖尿病的胰岛素治疗方案,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,拒绝四针或胰岛素泵的1型尿病患者可使用预混胰岛素2针方案,不能或不愿意采用4次注射或胰岛素泵者，可早餐和晚餐前采用预混胰岛素70/30。,预混胰岛素(优泌林 70/30),中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,只有少数患者适合1针中效胰岛素方案,仅少数蜜月期患者短期内通过每天使用一次中效胰岛素来控制血糖,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,1型糖尿病糖尿病急性并发症酮症酸中毒,恶心、呕吐,口渴,多饮、多尿,呼气有酮臭味,乏力、昏迷,实验室检查显示高血糖 11.1-33,.3mmol/L血/尿酮体阳性血pH7.3血清HCO3-降低肾功能障碍血钾高低不定血尿素氮和肌酐轻中度升高,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,成人和儿童及青少年患者的酮症酸中毒程度分级标准稍有不同,当血酮或尿酮显著阳性，血糖升高或已知糖尿病患者，血清HCO3-降低和或血pH7.3，血糖下降至12 mmol/L以下)，必要时可输入含糖的液体，以维持血糖水平为8-12 mmol/L。只有当临床状况稳定后，口服液体可耐受时才逐渐减少静脉输液，最后过渡到皮下胰岛素注射的常规治疗，在停止滴注胰岛素前半小时应皮下注射常规胰岛素，也可以适当延长静脉小剂量胰岛素的剂量和剂型根据当时情况而定，防止高血糖反跳。无输液条件时，轻到中度的DKA患者可采用皮下注射短效胰岛素的方法。患者最初注射0.2U/kg的胰岛素，随后 0.1 U/(kgh)；或者最初注射0.3U/kg，随后0.2 U/(kg2h)，直到血糖14mmol/L），则将5%的葡萄糖改为0.9%生理盐水以增加胰岛素供应。血糖15mmol/L时胰岛素的输注速度可达0.1ml/kg/h。,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,1型糖尿病患者特殊时期的胰岛素应用手术时期,建议普通手术程序（术中）：每30-60min监测血糖，直到患儿麻醉苏醒。根据血糖结果调整静脉胰岛素用量。血糖5-6mmol/L时不要停止胰岛素输注，因为会引起反调性高血糖，减少胰岛素输注速率。血糖4mmol/L时可暂停胰岛素输注10-15min。使用胰岛素泵的患者，如麻醉时间短（10.0mmol/L），通过持续静脉胰岛素输注应将血糖控制在7.8-10.0mmol/L。中、小手术术后一般的血糖控制目标为空腹血糖7.8mmol/L，随机血糖10mmol/L时，即应该开始使用静脉输注胰岛素治疗；一旦开始使用胰岛素治疗，建议大多数危重患者的血糖范围应控制在710mmol/L之间，在某些情况下(如采用肠道外高营养的外科ICU患者)血糖控制目标为6.17.8mmol/L可用注射器泵静脉输注短效胰岛素，每1-2h监测血糖，调整输注速率；血糖控制平稳后，可每4-6h监测血糖1次。胰岛素治疗方案：静脉输注胰岛素是危重患者控制血糖的首选方法；静脉输注胰岛素时，必须密切监测血糖水平，以尽量减少低血糖的发生，并且达到理想的血糖控制。,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,1型糖尿病患者特殊时期的胰岛素应用ICU时期,成人T1DM危重患者建议静脉胰岛素治疗：生理盐水50 ml+胰岛素50 U，其含量为1 U/ml，使用微量泵泵入，泵入速率1 ml/h即1 U/h。要求在1224h内使血糖达到控制目标；血糖测定连续3次以上达控制目标，监测频率可改为4h一次；起始剂量46 U/h 血糖以每小时46 mmol/L 速度下降；如果2h血糖不能满意下降，提示患者对胰岛素敏感性下降，胰岛素剂量宜加倍至1012 U/h若血糖下降速度过快，则根据情况减少胰岛素的泵入。,中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病诊治指南 2012.,目录,1型糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学1型糖尿病相关并发症1型糖尿病的治疗目标与胰岛素应用病例分析1型糖尿病治疗获益的相关循证依据,病例分析,患者：男 年龄：9岁主诉：口干、多饮、多尿伴消瘦1年余。现病史：1年余前无明显诱因出现口干、多饮，每天饮水量约2-3L，小便次数和尿量增多，日间排小便5-6次，每次尿量约200-250ml，体重进行性减轻5kg，当时未予以特殊治疗，8月前（14年11月12日晚上）突然出现意识模糊、烦躁、继之昏迷，无发热，无恶心、呕吐，于当地医院测随机静脉血糖30.0mmol/L，尿酮+（余检查结果不详），以“1型糖尿病合并酮症酸中毒”收治入院，予以胰岛素及补液对症支持治疗后好转。出院后持续胰岛素 12U 早晚餐前皮下注射治疗，但多次于当地医院测空腹血糖波动在8-10mmol/L，现为进一步明确诊断和控制血糖来门诊，门诊查HbA1c 7.6%，空腹C肽 0h 0.5h 2h 分别为0.05nmol/L、0.06nmol/L、0.20nmol/L，拟“1型糖尿病”收入我科，起病以来，无畏寒、发热、咳嗽咳痰，无尿急、尿频、尿痛，无腹泻、恶心、呕吐，无视力模糊、视力下降，无泡沫尿、颜面浮肿，无头痛、头晕，无胸闷、气促，无间歇性跛行、静息痛，无双下肢麻木、感觉异常，精神、食欲、睡眠尚可，大便正常、小便多，体重下降5kg。,病例分析,个人史：否认疫区、疫水接触史，否认特殊化学品及放射线接触史。家族史：家中奶奶有糖尿病（已逝），否认其他遗传病、传染病、 精神病及类似疾病史。,病例分析,体格检查：T36.1，P76次/分，R16次/分，BP94/60mmHg身高135cm，体重34kg，BMI 18.65kg/m2。腰围60cm，臀围68cm，腰臀比0.88心肺无殊，全身浅表淋巴结未触及肿大。头颅五官无殊，双侧瞳孔等大等圆，眼球运动正常，对光反射灵敏，调节反射存在。腹部检查无殊。肛门及外生殖器无殊，脊柱生理弯曲存在，四肢无殊，足背动脉动脉、四肢浅感觉正常，生理反射正常，病理反射未引出。,病例分析,入院辅助检查： 门诊 HbA1c 7.6% 基础生化检查：ALP 122 U/L，P 1.69 mmol/L，K 3.2 mmol/L C肽 0 min-0.5H-2H：0.05-0.06-0.20 nmol/L入院诊断：1型糖尿病,病例分析,入院后主要治疗经过：请营养科会诊，予以糖尿病饮食配餐。请眼科会诊检查眼底。起始胰岛素强化治疗（四次胰岛素治疗方案：优泌林R 4U、8U、8U三餐前，优泌林N 10U睡前），并行血糖监测，血糖控制：FBG 4.9-7.6 mmol/L，2hPG 5.0-7.0 mmol/L。,病例分析,辅助检查血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、B超、心电图、胸片无异常 尿常规尿糖+，酮症+胰岛自身抗体检测GAD抗体：阴性，胰岛素抗体（IAA）：阳性 眼底检查 正常眼底像。,病例分析,起始胰岛素强化治疗（四次胰岛素治疗方案：优泌林R 4U、8U、8U三餐前，优泌林N 10U睡前），并行血糖监测，血糖控制：FBG 4.9-7.6 mmol/L，2hPG 5.0-7.0 mmol/L。现一般情况良好，无诉不适，予以出院。,病例分析,出院诊断：1型糖尿病出院医嘱：糖尿病饮食，适当运动，监测血糖内分泌科随访出院带药：优泌林R 4U、8U、8U三餐前皮下注射，优泌林N 10U睡前皮下注射,目录,1型糖尿病的发病机制、诊断标准及流行病学1型糖尿病相关并发症1型糖尿病的治疗目标与胰岛素应用病例分析1型糖尿病治疗获益的相关循证依据,控制血糖能有效地预防神经病变,德国杜赛尔多夫大学的Dan Ziegler在一项前瞻性、为期24年的研究发现维持接近正常血糖的1型糖尿病患者能完全预防与高血糖所造成的周边和自主神经功能下降以及临床神经病变。研究结果显示11例血糖控制良好的1型糖尿病患者的正中神经MNCV (55.51.6 vs. 48.91.6m/s) 、桡神经MNCV (56.51.5 vs. 49.31.7m/s)、腓总神经MNCV (44.71.6 vs. 36.82.5 m/s) 比21例血糖控制不佳的患者好；前者的正中神经SNCV (53.61.6 vs. 45.52.8 m/s)、桡神经SNCV (54.71.8 vs. 43.03.9 m/s) 及腓肠神经SNCV (44.51.8 vs. 35.52