心律失常药物治疗

1,心 律 失 常 药 物 治 疗,河北医科大学附属以岭医院 冯书文,2,内 容,概述AAD分类常用药物及临床试验常见心律失常的治疗,3,心律失常分类(按机制),激动起源异常窦性心律失常窦性心动过缓、过速异位激动产生室上性(房性): 室性: 激动传导异常传导阻滞部位、程度干扰作用,4,窦性心律失常,窦性心动过速,窦性心律不齐,窦房结功能不全,异位心律,室上性心律失常(房性、室上性),室性心律失常,心律失常基本概念,5,思考及处理程序,心律失常是“真”的吗？是什么性质的心律失常？如何进一步确认？病因-是否合并器质性心脏病？危害评价处理方案,6,心室起源,窦性/室上性心律,QRS形态学特点及鉴别诊断,宽QRS波心动过速鉴别诊断,7,QRS0.08,宽QRS波心动过速鉴别诊断,哪几种情况也产生“宽QRS”?,8,9,10,心律失常的治疗,针对病因去除病因针对机制消除机制针对后果改善后果以一种较好状态代替前一种有危害状态,11,选择治疗方案的基本原则,有无血液动力学障碍基础心血管疾患鉴别心律失常类型 快速型（室性/室上性）/ 缓慢型：选择合理治疗方式 电复律/药物治疗/食道调搏/植入起搏器/RFCA选择适合的抗心律失常药物,12,心律失常的药物治疗,绝大多数心律失常的首选治疗大多数能缓解症状患者易于接受其它治疗的辅佐疗效、生存率影响不肯定,有效性-相对有限性-绝对,13,介入性治疗,外科治疗,经 导 管 消 融,植入装置,I C D,心脏起搏器,心动过速,心动过缓,心律失常非药物治疗,药物治疗优点：单次费用较低、使用较方便,14,内 容,概述AAD分类常用药物及临床试验常见心律失常的治疗,15,抗心律失常药物(AAD)分类（Vaughn-Williams分类法 ）,I 类：阻滞钠（离子）通道II 类：阻滞-肾上腺素能受体III类：阻滞钾通道IV类：阻滞钙通道,16,I 类药物,IA类：具有对钠（离子）通道中度阻断作用，一般仅在心率较快时引起在心脏组织内传导延长；奎宁丁，普鲁卡因胺，双异丙吡胺（disopyramide）IB类：对钠通道的阻滞作用小， 但在已除极的组织内引起明显的传导延缓； 利多卡因和美西律IC类：引起显著的心脏组织内传导延缓氟卡尼和普罗帕酮,17,治疗和预防快速心律失常，但预防房颤，其耐受性不如胺碘酮好抑制室性心律失常对有器质性心脏病的患者禁忌，因为致心律失常的危险增高因此，只能作为二线或三线药物，用于房颤和其它房性快速心律失常的长期治疗。 IA类药物引起QT间期延长，可导致尖端扭转性室速 （TdP）。,IA 类药物,18,IB类药物,不建议在急性心肌梗死（AMI）时预防性应用利多卡因，而对血流动力学稳定的宽QRS心动过速在使用利多卡因之前，先用胺碘酮或普鲁卡因胺。美西律目前已不主张广泛地应用。,19,IC类药物,氟卡尼和普罗帕酮可有效地治疗室上性快速心律包括房速）、AVRT、AVNRT、房扑和房颤。一般不用来治疗有器质性心脏病患者的房性快速心律失常或室性快速心律失常。在疑有Brugada综合征的患者，氟卡尼也被用来揭示右心室传导异常。,20,Vagus nerves,倍他乐克,迷走神经,交感神经,心率减慢电稳定,林治湖. 医师进修杂志(内科版).2004;27(1):10-2.,1,1,中枢受体阻滞,外周受体阻滞,改善心肌缺血,II类 b受体阻滞作用,交感神经,21,器质性心脏病导致交感激活，引发室颤,Wikstrand J, et al.Eur Heart J. 1992;13(Suppl D):111-20.,心梗、心衰、心肌疾病等应激,中枢神经系统：迷走神经活性降低心脏电稳定性下降,室 颤,心脏：交感神经明显激活心率增加 收缩压增加心肌收缩力增加心肌缺血,心脏性猝死,22,2004年ESC指南：,Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers. Eur Heart J. 2004;25:1341-62.,心房颤动（ESC/AHA/ACC）急性心率控制 室上性心律失常窦性心动过速AMI中的窦性心动过速AMI中室上速室性心律失常AMI后早期控制心律失常心源性猝死的预防AMI中的一级预防,用药背景/适应症,推荐类别*,证据水平#,*推荐类别：类为证据支持和/或一致同意#证据水平：A为多个RCT或荟萃分析支持，B为单个RCT或几个非RCT研究支持， C为专家意见达成的共识和/或小样本研究,用药背景/适应症,I,I,I,I,I,I,A,C,B,A,A,C,23,III类药物,III类药物：胺碘酮、索他洛尔、多非利特（dofetilide）和依布利特（ibutilide）抑制一个或多个外向钾离子流，从而使动作电位延长，导致不应期变长。延长心肌组织的动作电位将能防止或终止折返径路（折返环）,24,负性肌力作用AAD致心律失常作用临床试验显示IC类药物增加发生致命的猝发心血管事件的危险，一般发生在冠心病CAST试验CASH和MUSTT试验 因此，在有心肌梗死或有持续性室性快速心律失常病史的患者是禁忌。若无器质性心脏病，氟卡尼和普罗帕酮致室性心律失常的发生率较低。心外毒副作用,AAD副作用,25,内 容,概述AAD分类常用药物及临床试验常见心律失常的治疗,26,研究对象：心梗后频发室早，部分伴左心功能不全研究药物：氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪研究结果：与安慰剂相比，虽能有效抑制心律失常， 但死亡率显著增加,CAST I 和CAST II研究,N. Engl. J. Med. 1989, 1991,27,胺碘酮,1985年美国FDA批准用于治疗危及生命的室性心律失常胺碘酮具有所有四类抗心律失常药物的电生理性质急性或长期应用引起的电生理改变是不一样的在完好的心脏和临床上急性给予胺碘酮后观察到的电生理效应来自Na+和Ca+离子通道阻滞以及对IKr的拮抗。房室传导有所减慢、QT间期没有显著增长。长时间应用胺碘酮所观察到的电生理作用是对外向K+离子流显著抑制的作用。动作电位和不应期延长。,28,心肌梗塞后心律失常,评估胺碘酮对心梗后伴随频发或反复发作的室性过早搏动患者需复苏的室颤和心律失常死亡的危险随机、双盲、安慰剂对照 的研究1202名心梗后6-45天、伴随频发或反复发作的室性过早搏动患者 室性过早搏动(VPDs)至少10个/小时；或室速(VT)至少发作1次 胺碘酮组606 名 安慰剂组596名胺碘酮负荷量：10毫克/公斤体重 x 2周 胺碘酮维持量：300-400毫克/天 3-5月，200-300毫克/天 4月200毫克/天，每周5-7天 16个月2年,CAMIAT 研究,Lancet 1997; 349: 675-82,29,CAMIAT 研究结 果,胺碘酮降低需复苏的室颤或心律失常死亡的危险48.5%,累积的危险,随机分组后时间(月),121086420,06121824,P=0.016,疗效分析,胺碘酮安慰剂,30,心肌梗塞后心律失常,评价胺碘酮对心梗并伴随左室射血分数降低的存活者总死亡率、 心源性死亡率和心律失常死亡率的影响随机、双盲、安慰剂对照的研究1486名心梗后5-21天、左室射血分数小于等于40的患者随机分成二组：胺碘酮组：743名安慰剂组：743名胺碘酮负荷量：800毫克/天14天，然后400毫克/天14周胺碘酮维持量：200毫克/天2年,EMIAT 研究,Lancet 1997; 349: 667-74,31,EMIAT 研究 结 果,胺碘酮降低心律失常死亡的危险 35,存活概率,随机分组后时间(月),1.000.950.900.850.800.75,06121824,P=0.050,胺碘酮安慰剂,32,ATMA 胺碘酮研究荟萃分析,Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute mycardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials,Vol.350 No. 9089 Nov. 1997,Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators ,33,ATMA 死亡的积累风险,0 36121824,随机分组时间(月),心律失常/猝死,总死亡率,胺碘酮对照,累积风险(%),2520151050,34,ATMA不良反应,导致早期永久性停药的主要不良反应,Amiodarone(%)Placebo(%)OR甲减181/2580(7.0)27/2545(1.1)7.3甲亢37/2580(1.4)13/2545(0.5)2.5周围神经病12/2580(0.5)4/2545(0.1)2.8肺浸润42/2580(1.6)12/2545(0.5)3.1心动过缓44/2580(1.7)19/2545(0.7)2.6肝功能26/2580(1.0)9/2545(0.4)2.7,35,ATMA 结论,对新近有心肌梗塞或心力衰竭的患者预防性应用胺碘酮可减少其心律失常/猝死的发生率，并最终减少13%的总死亡率,36,目前临床试验结果,一些大规模的前瞻性临床试验已表明，对缺血性心脏病和左心室功能不良患者，ICD治疗对心脏性猝死的一级和二级预防的效果比药物治疗好。许多患者需要抗心律失常药物治疗来预防心律失常的反复发作和减少放电次数。,37,研究目的：低剂量乙胺碘呋酮用于房颤或房扑心脏电转 复后维持窦性心律的有效性和安全性研究设计：多中心、非随机试验；平均随访时间20.7月研究对象：连续89名有慢性房颤或房扑并适于心脏转复的病人研究方法：复律前，胺碘酮负荷量600mg/d；复律后，维持量 20466mg/d。研究终点：心律失常复发和导致停药的不良作用。,低剂量乙胺碘呋酮用于房颤房扑转复后维持窦性心律,38,结 果,0,20,40,60,80,100,0,6,12,18,24,30,36,随访时间 (月),无心率失常病人，%,42,心脏转复后1、2和3年间维持窦性心律病人的累积百分比分别为61%、56%和53%,39,胺碘酮预防房颤复发(CTAF),研究背景：恢复并维持窦性心律是房颤治疗的理想目标。一些未设立对照组的研究提示，小剂量胺碘酮在预防房颤复发方面较其他药物更为有效，但迄今没有大规模的随机研究对此进行证实研究机构： 加拿大全国19家心脏病研究中心研究设计： 多中心，前瞻性，随机，对照研究研究对象： 403例，最近6个月内发生有症状的房颤(其中至少有一次房颤必须持续10分钟以上，并需通过心电图证实)并计划进行长期的抗心律失常治疗的患者, -Vol. 342 March 30 2000,40,胺碘酮预防房颤复发(CTAF),治疗方案：随机分组，403例慢性，症状性房颤患者转复成窦律后，随机分成二组： 胺碘酮组 传统治疗组：索他洛尔，心律平 研究方法： 胺碘酮口服负荷量后：200 毫克/天 索他洛尔：平均239毫克/天 心律平：平均544毫克/天 随访时间：1-2 年,41,结果：一年内维持正常窦性心律：胺碘酮： 69% 传统治疗：39% (P0.001)平均AF复发时间：胺碘酮组：340天传统治疗组： 201天(P0.05)中断治疗率：胺碘酮组： 34%传统治疗组：46% (P =0.01)因不良反应中断治疗：胺碘酮组：18% 传统治疗组：11% (NS)因疗效差中断治疗：胺碘酮组：8% 传统治疗组：28% (P 0.001),胺碘酮预防房颤复发(CTAF),42,100806040200,0100200300400500600,随访时间(天),未复发的患者(%),P30分钟和/或48小时内出现心电图心梗征象年龄 4074岁Catchment 地区的居民,2619,1395,697安慰剂,698美托洛尔,1224,Hialmarson A et al, Lancet. 1981,符合入选标准病人数,入选人数,61,治疗方案,起始 5 mg 美托洛尔 /安慰剂静注HR40bpm, SBP 100mmHg, P-Q 0.26s, 无呼吸困难/冷汗55 ，间隔2min15min后HR45bpm, SBP 100mmHg, P-Q 0.26s, 无呼吸困难/冷汗50mg美托洛尔/安慰剂口服，q6h x 48h 剂量减半/不服3-90天100mg 美托洛尔/安慰剂，BID口服3月-2年100mg 美托洛尔，BID口服,随机双盲安慰剂对照研究,开放研究,62,观察指标,主要指标：治疗90天时二组的死亡率次要指标：随访2年时二组的死亡率心肌梗死面积胸痛心律失常耐受性,63,美托洛尔显著减少心梗病人的死亡率（36）,15,18,25,10,13,12,0,5,10,15,20,25,心脏破裂心律失常充血性心衰其他原因,4,5,死亡数,安慰剂,美托洛尔,64,70605040302010,美托洛尔显著降低AMI前3月的死亡率,累计死亡患者数,102030405060 708090,入选后天数,安慰剂组62(8.9%) p=0.024美托洛尔组40(5.7%),RRR 36%,65,哥德堡美托洛尔试验一年死亡率观察结果,月,100908070605040302010,累计死亡数,随访期,双盲期,安慰剂,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克,P=0.016,P=0.024,123456789101112,66,双盲治疗结束,P=0.017,P=0.024,P=0.043,120100806040200,3 12 24,美托洛尔显著降低AMI随访1年和2年时死亡率,累计死亡患者数,美托洛尔组(n=698),安慰剂组(n=697),时间（月）,RRR=36%,RRR=31%,RRR=23%,67,40302010,数量,17 人,41 次,6 次,6 人,安慰剂 n=697美托洛尔 n=698,P0.035,p0.001,Rydn L et al, N Engl J Med. 1983,美托洛尔显著减少急性期室颤发生,68,美托洛尔显著减少急性期室速的发生和利多卡因的使用,病人数,26,14,16,38,P=0.076,P=0.006,69,美托洛尔显著缩小梗死面积,与安慰剂组相比：7小时随机进入美托洛尔组心肌梗死面积缩小4小时者更显著（P=0.04),70,正在进行临床验证的新抗心律失常药物,71,具有抗心律失常作用的非抗心律失常药物,N-3多不饱和脂肪酸(鱼油)GISSI-prevention试验入选11000余例3月内急性心肌梗死患者，发现服用N-3多不饱和脂肪酸可降低53%的心源性猝死(随访4个月) Circulation;2002(105):1897-1903,72,具有抗心律失常作用的非抗心律失常药物,血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)入选9297例高危人群(55岁以上、存在血管疾病或糖尿病、一项以上心血管危险因素)评估ramipril，平均随访5年结果：总死亡率降低(10.4% vs 12.2%，p=0.005)心血管死亡率降低(6.1% vs 8.1%，p0.001)结论：ramipril降低无心力衰竭人群总死亡率及心血管死亡率 N Engl J Med 2000;342:145-153,73,具有抗心律失常作用的非抗心律失常药物,他汀类降脂药物AVID试验亚组分析表明，植入ICD后的冠心病患者降脂治疗可减少VT/VF的发生率 JACC 2003;42:81-7,74,具有抗心律失常作用的非抗心律失常药物,醛固酮受体阻滞剂 醛固酮受体阻滞剂降低心力衰竭患者总死亡率及心血管死亡率 N Eng J Med 1999;341:709-711,75,抗心律失常药物的展望,开发新的抗心律失常药物：首先为靶向性较高的抗心律失常药物，如药物仅作用于心房组织，治疗AF时避免产生室性心律失常AF的一个可能靶点是超速激活的延迟整流电流Ikur，其编码基因为Kv1. 5(KCNA5),76,抗心律失常药物的展望,开发新的抗心律失常药物：还有赖于对原发疾病病理生理过程认识的深入 ，特别是触发及维持心律失常上游分子调控位点受体阻滞剂能有效预防SCD，可能与调空细胞内紊乱的钙信号有关,77,内 容,概述AAD分类常用药物及临床试验常见心律失常的治疗,78,房颤发生率及危害,房颤发生率Framingham Study （USA，90s） 0.3-0.4% ATRIA Study (USA,2001）0.9%最多见的住院病人心律失常房颤对病人的危害血液动力学障碍死亡率增加治疗困难, 医疗费用高生活质量(QOL)下降: 生理、心理、社会心动过速性心肌病血栓并发症,79,房颤的分类(时间),复发,持续性,电药转复,永久性,窦律,自动转复,阵发性,不能转复,复发,窦性心律,房颤,第一次 初始事件,7d,80,房颤的症状,一般症状: 心悸、胸闷、疲劳、头晕严重症状: 晕厥无症状Asymptomatic AF症状与损害的心功能和不规则心跳有关缺血性中风相关症状,81,房颤病人的处理策略,试用两种药物,试用介入治疗,心室率控制,试用两种药物,试用介入治疗,症状QoL死亡率,抗凝,节律控制,82,症状的缓解心功能改善运动耐量提高预防血栓,1、节律控制,维持困难AAD副作用,优点,缺点,窦性心律优点,83,Heart rate(bpm),60,40,20,0,Initial,4 days,2 months,8 months,AF 75*,SR 80,SR 80,SR 60,30,29,48,52,EF (%),Grogan M. Am J Cardiol. 1992;69:1570-1573.,84,药物(Ia)Sokolow, 1950,电复律Lown, 1962,药物(III)导管消融、 IAD,转复成功率90%有效维持30-50%(12月),维 持,?,85,“atrial fibrillation may be the rhythm of choice” -B.Lown 1984,86,2、心室率控制,.,87,控制心室率方法,药物钙拮抗剂阻断剂洋地黄非药物AVJ Ablation + PM,88,60,40,20,0,Initial,1 month,4 months,8 months,AF 120,AF 70,AF 76,AF 70,Heart rate(bpm),30,40,60,60,EF (%),Primary Rx: digoxin and propranolol,Grogan M. Am J Cardiol. 1992;69:1570-1573.,89,节律控制 vs 心室率控制,传统观点/大部分医生观点,节律控制 优于 心室率控制,症状的缓解心功能改善运动耐量提高预防血栓,窦性心律优点,90,节律控制 vs 心室率控制哪一方法更优?,答案多中心临床试验,91,1、PAIF: The Pharmacological Intervention in Atrial FibrillationLancet 2000,比较症状/生活质量心室率控制组 125例硫氮卓酮节律控制组127例胺碘酮随访一年症状或生活质量-NS运动耐量在节律控制组好于心室率控制组而节律控制组却有更多的住院次数,德国,92,2、RACE试验:The Rate Control vs Electrical CardioversionACC 2002,心室率控制 vs 电复律疗效的研究，共入选522例, 平均随访2.3年。结果:主要终点事件 NS(死亡及严重心血管事件)心室率控制组17.2%，节律控制组22.6%,荷兰,93,德国,3、STAF试验The Strategies of Treatment of Atrial FibrillationACC 2001,每组200例平均随访19个月。复合终点事件节律控制组 -9，心室率控制组-10节律控制组有更长住院时间NS,任何原因的死亡脑血管事件心肺复苏体循环栓塞,晕厥、出血、心衰加重生活质量,94,共入选137例房颤患者，Abl+PM后随机分成两组：心室率控制组 69例 (不用药)节律控制组 68例 (用药) 随访12-24.(平均164)个月。结果:生活质量、心功能等指标均无差别节律控制组有更多的心衰发作及住院事件。,意大利,4、PAF II试验Paroxsmal Atrial FibrillationEuropean Heart Journal, 2002,95,设计,加拿大,美国,NIH AFFIRM StudyACC 2002,96,AFFIRM Study,共入选4060例患者(65y)，平均随访3.5年心室率控制组:口服地高辛、 受体阻滞剂或钙拮抗剂等,节律控制组:电复律胺碘酮（39%），索他洛尔（33%），和普罗帕酮（10%）华法林心室率控制组8595%，节律控制组为70%,97,AFFIRM Study,一级终点事件死亡率两组间无统计学差异，但节律控制组有增高趋势（死亡353 vs. 302，p=0.06）脑卒中发生率节律控制组7.3%心室率控制组5.7%联合终点事件（死亡、致残性脑卒中、缺血性脑病、心脏复苏以及致命性出血）在两组中无明显区别,98,AFFIRM Study,对于老年患者或合并脑卒中危险因素的房颤患者，在控制死亡率方面，心室率控制至少与节律控制一样有效，而死亡率与住院治疗次数（决定医疗花费的不同）的差异，提示心室率控制可能优于节律控制,99,节律控制 vs 心室率控制,小结观点的改变 “节律控制” 和“心室率控制”的效果不仅产生了争议而且带来了一个观念上的革命性变化,起码两种治疗没有显者性差别!,5 Trials,100,治疗方案选择房颤的类型、临床代偿状况基础心脏病全身状况,节律控制 vs 心室率控制,节律控制,心室率控制,益处？,可作为一线,小结目前建议,抗凝！,101,小结首选控制心室率房颤血流动力学平稳临床症状不明显者慢性房颤心房明显扩大基础病因未解除者,节律控制 vs 心室率控制,药物:钙拮抗剂、 阻滞剂地高辛介入: Abl+PM,102,小结首选节律控制持续性房颤伴有快速心室率，合并显性预激综合征的患者，血流动力学不稳定或伴有明显心悸、气促等症状时应用心律平、索托洛尔、胺碘酮等；,节律控制 vs 心室率控制,103,小结抗凝治疗对有合并动脉栓塞高危患者华法林抗凝治疗高龄高血压糖尿病既往有脑卒中及TIA病史,节律控制 vs 心室率控制,104,节律控制 vs 心室率控制,小结今后的发展节律控制更优?“有效而无毒性”的维持窦律药物有效消除房颤的其它方法Ablation抗凝治疗方案更重要和有效,1,2,3,105,选择 节律控制 因素,房颤类型慢性 or 复发性AF? 基本心脏病类型维持窦律可能性-复发的危险左房大小房颤持续时间(36m)瓣膜病症状药物副作用,疗效,风险,106,首选节律控制,急性房颤 (24-48 hr)慢性房颤 12 月房颤时症状严重从未转复过心房大小 12个月左房直径6 cmAAD药物副作用急性期房颤房颤无/少症状,ABL+PMAIRCRFT试验,117,心率应该控制在多少 ?,房颤时的心室率大概要比窦性心律时相应心率高10%-20%正常心率： 休息时 60-80 次/分 运动时 90-115 次/分,118,机制,抑制传导通过房室结,可用受体阻滞剂,洋地黄,钙离子通道拮抗剂,119,联合应用地高辛和一种受体阻滞剂或者钙离子通道拮抗剂控制心率.个体化的治疗剂量以免心动过缓,紧急情况时静脉内应用受体阻滞剂或者钙离子通道拮抗剂几乎全部的病例可应用受体阻滞剂或者钙离子通道拮抗剂控制心率到生理学范围中,IIa类,I类,IIb类,静脉内应用胺碘酮,索他洛尔,丙吡胺,依布利特等来治疗有旁路通道传导的病情稳定的病人,ESC, AHA 和 ACC推荐,120,控制心率药物的静脉内应用,药物 剂量 起效 推荐美托洛尔 2.5-5 mg 5 分钟 I类维拉帕米 0.075 mg/kg 5 分钟 I类地尔硫卓 0.25 mg/kg 7 分钟 I类地高辛 0.01 g/kg 2 小时 IIb类,121,静脉内用美托洛尔的步骤,2.5 mg i.v 2 分钟5分钟后可重复常规剂量: 10-15 mg,122,药物 剂量 起效 推荐美托洛尔 50-200 mg 4-6 h I类维拉帕米 120-360 mg 1-2 h I类地尔硫卓 120-360 mg 2-4 h I类地高辛 0.125-0.375 mg# 2 h IIb类,#: 负荷剂量,控制心率口服药物的用法,123,使用-受体阻滞剂注意事项,副作用心动过缓低血压评估心室率以确保休息时心室率接近80次/分,活动时心率90-115次/分,124,负荷剂量,倍他乐克注射液：心律失常治疗方案,维持剂量 静注：根据心率及临床需要确定是否追加剂量24小时后再次注射5mg,原则上不需要静脉维持口服：静注后短时间内口服,125,内 容,概述AAD分类常用药物及临床试验常见心律失常的治疗,126,室性早搏病因及表现,病因各种心脏疾病各种心脏外因素特发性表现心悸无症状,127,128,频发室早,6次/分10次/小时，数千到数万/24小时无器质性心脏病-流出道起源器质性心脏病-流入道、心尖部起源,129,室性早搏的处理,排除器质性心脏病寻查诱因