EGFR-TKI在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用.ppt

EGFR TKI在非小细胞肺癌的治疗中的合理使用 肿瘤的分子靶向治疗 选择性抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂 EGFR酪氨酸激酶活化需要ATP吉非替尼和厄洛替尼竞争性结合ATP可逆性抑制剂可口服吸收的小分子化合物 EGFR酪氨酸激酶域的突变分布 5项研究的荟萃分析 n 1256 合理选用相同靶点的药物 临床疗效药理学药物动力学效用强度 毒性 治疗指数 成本 疗效 BR 21试验 ShepherdFAetal NEnglJMed 2005 353 123 32 BR 21试验 厄洛替尼vs安慰剂 二线 三线治疗 ShepherdFAetal NEnglJMed 2005 353 123 32 中位生存期厄洛替尼6 7月安慰剂4 7月 BR 21 组织学是预后因素 厄洛替尼组生存时间腺癌mOS7 8月 n 246 鳞癌mOS5 6月 n 144 HR 腺 鳞 0 66 CI0 52 0 83 安慰剂组生存时间腺癌mOS5 4月 n 119 鳞癌mOS3 6月 n 78 HR 腺 鳞 0 65 CI0 48 0 88 ClarkGM MolOncol 2008 1 406 412 PS2患者的II期研究 LilenbaumetalJClinOncol2008 ISEL 随机分组 吉非替尼 250mg 最佳支持治疗 安慰剂 最佳支持治疗 主要终点 生存时间 2 1比例 28个国家 210个中心 1692名患者分层因素 组织学 性别 不能耐受 难治和吸烟史 总人群的生存率 至治疗失败时间明显改善 HR 0 82 0 74 0 91 P 0005吉非替尼组3 0个月安慰剂组2 6个月总例数 1692 失败 1273 时间 月 各亚组的疗效 1 各亚组的疗效 2 不同种族人群的生存率 吉非替尼 安慰剂 时间 月 吉非替尼和厄洛替尼的临床三期试验 ISEL BR21试验设计 TKI 最佳支持治疗 安慰剂 最佳支持治疗 主要终点 生存率 随机分组 ISEL 吉非替尼vs安慰剂BR21 厄洛替尼vs安慰剂患者无选择性 Probabilityofsurvival Time months Proportionsurviving 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ISEL BR21 HR0 89p 0 087 HR0 73 p 0 001 两个研究的人群有何不同 ISEL研究的患者更为难治90 对最近的一线化疗耐药只有18 的患者对最近一线化疗曾有过缓解 BR2140 45 的患者对最近一线化疗的反应是进展 BR2121 ISEL BR21不同的结果 不同的人群 预测 预后因素BR 21和ISEL 335例患者TsaoMS etal NEnglJMed 2005 353 133 144 INTEREST试验721 设计 随机分组 开放标签 吉非替尼250mg d口服 多西他赛75mg m2IVq3w SURVIVAL 主要终点 总生存 疾病进展 1466名患者入组 吉非替尼 250mg vs多西他赛治疗含铂化疗后晚期非小细胞肺癌患者的三期生存研究 1 1 吉非替尼vs多西他赛治疗含铂化疗后的患者 20 KimES etal Lancet 2008 372 1809 1818 不同组织类型患者的总生存期 吸烟患者的总生存期 不同种族患者的总生存期 三期研究数据尚无厄洛替尼更为有效的证据 药理学 人体对药物有何反应 人体对药物有何反应 药物到达我们希望它去的地方了么 如何让药物渗透入肿瘤 如果它能到达 它能起什么作用 我们希望什么 治疗效应药物还可能会去哪里 对正常组织产生毒性 总药物vs游离药物 为什么高血药浓度未相应产生好的疗效 多少药物与血浆蛋白相结合 多少游离药物可与靶点相结合 吉非替尼应用于非小细胞肺癌的新辅助治疗 使用吉非替尼28天后行手术治疗 I III期 厄洛替尼血浆浓度 肿瘤组织中的浓度 FDA批准通过的总结 宿主因素 吸烟CYP1A1CYP1A2遗传药理学 吸烟和厄洛替尼 Hamilton M etal ClinCancerRes2006 12 2166 2171 AUC0 吸烟者vs 不吸烟者的比例150mg 35 9300mg 43 0 Cmax吸烟者vs 不吸烟者的比例150mg 65 2300mg 79 7 单核苷酸多态性 DNA序列单个置换A CA TA G AT GC EGFR多态性 毒性 216G T与毒性有关至少一个T等位基因的携带与严重 腹泻 p 0 05 或 任何皮肤 胃肠道毒性 有关 p 0 04 多因素模型 Liuetal PharmacogenomicsJ 2008 单核苷酸多态性和毒性的关系 毒性与正常组织的药物暴露有关 皮肤 胃肠道 血浆浓度高可增强毒性药物在肿瘤中蓄积是一个优势 结论 未经选择的非小细胞肺癌患者 已有吉非替尼vs多西他赛二线治疗的III期研究数据和吉非替尼vs联合化疗一线治疗的数据已有关于厄洛替尼和安慰剂比较的二线 三线治疗的III期研究数据 一线维持治疗的数据正在逐步出现 厄洛替尼vs化疗一线或二线治疗的数据尚不成熟合理的选择应该建立在治疗指数 疗效 毒性 和费用的基础上 结论 2线或3线治疗的选择需要考虑一些因素的平衡特定的疗效vs长期的耐受性根据现有的