帕金森病PD及其发病机制的研究进展.ppt

帕金森病 PD 及其发病机制的研究进展 概述 PD是中老年人的慢性神经系统变性疾病 主要表现为肢体震颤和少动 1817年 英国医生JamesParkinson报告了6例病例 称之为 震颤麻痹 为纪念这位科学家 后改称 帕金森病 PD的发病率随年龄增高而增高 50岁以上发病率为500 10万人口 60岁以上1000 10万人口 PD的发病年龄在40 70岁之间 好发于60岁左右 多为散发型 遗传不起重要作用 20岁以前发病的称为青少年型 多与遗传有关 在PD中 男性的比例比女性高 约为3 2 锥体外系的解剖和神经递质 1 锥体外系由基底节和脑脚核 红核 黑质 丘脑底核 网状结构 组成 基底节包括新纹状体 尾状核 壳核 和旧纹状体 苍白球 黑质是与纹状体联系的多巴胺能神经元的所在地 壳核主要和运动功能有关 手足徐动症 扭转痉挛 舞蹈病等 尾状核则更多涉及情感和认知过程 Huntington病 苍白球与肢体的肌张力 姿势有关 丘脑底核与偏身投掷症有关 2 基底节的直接通路和间接通路 调节锥体外系的运动功能 直接通路 对丘脑神经元去抑制 兴奋运动 间接通路 抑制丘脑神经元活动 抑制运动 DA 兴奋直接通路的D1受体 使运动兴奋 兴奋间接通路的D2受体 使运动易化 PD患者 黑质致密部神经元变性死亡 DA减少 从而使通过直接通路D1受体的兴奋运动不能 相当于直接通路抑制 同时使通过间接通路D2受体的运动易化也发生困难 相当于间接通路激活 纹状体Ach能神经元过度活动 从而使患者产生运动不能 Ach 增强间接环路抑制功能 Ach神经元上有D2受体 抑制性 所以DA通过与D2受体结合来抑制其Ach的功能 即不能增强抑制功能 使其运动功能去抑制 而使其兴奋 如DA减少 Ach功能得以释放 又增强了间接环路的抑制功能 所以PD患者可以用抗胆碱能药物等治疗 3 神经递质神经递质是神经元突触传递信息的化学物质 与基底节有关的递质有Glu DA GABA Ach和5 HT等 Glu是皮质纹状体兴奋性纤维和丘脑底核兴奋性神经元的递质 GABA大量存在于纹状体 苍白球和黑质网状部 为抑制性递质 Ach在纹状体中的含量最高 对纹状体神经元有兴奋作用 儿茶酚胺 DA NA Adr 中 DA最受重视 DA在黑质及纹状体中的含量最高 它分为D1受体簇 D1和D5 及D2受体簇 D2 D3和D4 除D5受体外 其余4种均发现与临床疾病有关 5 HT在脑干中缝核处最多 它的减少 使组织胺的兴奋作用相对增强 4 DA的合成 释放和失活 先是人体从食物中摄取酪氨酸 在外周酪氨酸羟化酶的作用下转化为左旋多巴 酪氨酸羟化酶 TH 是一种重要的限速酶 左旋多巴被CNS的多巴胺神经元摄取后 经多巴脱羧酶转化为多巴胺 储存在多巴胺神经元的囊泡中 多巴胺的释放有两种方式 一种是钙离子依赖过 程 一种是弥散过程 多巴胺的灭活有两种途径 一是通过多巴胺神经元重吸收 另一种是通过MAO和COMT的破坏使其分解 多巴胺的主要代谢产物为二羟苯乙酸 DOPAC 和高香草酸 HVA 5 神经递质的生理作用神经系统要发挥正常的生理功能 往往 需要不同递质的协调作用 当递质间作用不平衡时就会出现各种临床症状 正常情况下 黑质纹状体DA能神经通路对纹状体的胆碱能神经元起抑制作用 GABA则对DA能神经元起抑制作用 而GABA是由谷氨酸合成 PD的发生与DA Ach 5 HT 组胺两大系统平衡失调有关 6 PD的病理生化改变PD最早的病理研究始于1895年 它的主要病理生化改变是 黑质致密部含色素的DA能神经元变性 缺失 70 80 胞浆内出现特异的Lewy小体 细胞浆嗜酸性包涵体 PD的病因 1 遗传性PD的遗传不起重要作用 少数家系呈AD遗传 1996年 美国发现一AD遗传家系的PD致病基因位于4q21 23上 1997年和1998年相继发现 Synuclein基因的突变可引起AD遗传性家族性PD Parkin基因突变是早发性AR遗传性家族性PD的常见原因 解毒酶基因突变增加 PD危险性 患者肝细胞色素P450中缺乏一种酶 Nurrl基因缺陷可能是PD的危险因子 DAT的基因突变可能增加PD的易感性 2 环境暴露因素 如含有MPTP基团成分的除草剂或杀虫剂的使用 如百草枯等 MPTP本身并无毒性 但它的氧化物对黑质含黑色素的神经元有特殊的选择性毒性 它主要通过抑制线粒体膜上的呼吸链与复合体I而产生神经毒性 其它因素有锰矿工人 长期饮用井水者 长期接触CO Mg 二硫化碳 氰化物的人 但这些环境因素主要影响苍白球 而非黑质 3 可能是多因素的 环境 遗传 目前 多数学者认为 家族性与散发性有不同机制 家族性可能是单基因控制的遗传性疾病 而散发性可能是遗传易感性与一种或多种环境触发因素的共同作用 其中环境因素主要指毒素MPTP 4 危险因素 头部外伤和家族史是重要的危险因素 意大利 在职业与PD的关系中发现 加拿大 从事林业 矿山 石油工业 医务 教育工作增加患病危险因素 而从事家务的妇女患病率较低 另外 吸烟 饮咖啡 喝绿茶等能降低患病的危险性 多巴胺能神经元死亡的可能机制 1 氧化应激人体内抗氧化机制 GSH GSH过氧化物酶 SOD等 和促自由基因子 MPTP的代谢产物 元素铁 过量的DA 的失衡 使人体内如氧自由基 过氧化氢 羟自由基等对黑质DA都有损伤 MPTP MPP 多巴胺能神经元 进入线粒体 抑制复合物 活性 氧化应激反应 产生了大量氧自由基 神经元变性死亡 DA 氧化为半醌衍生物 在MAO B的作用下 产生过氧化氢 损伤细胞 2 兴奋性氨基酸作用 有谷氨酸 天门冬氨酸等 体内EAA的受体有三种 其中NMDA受体介导的兴奋性神经毒作用与DA能神经元变性有关 谷氨酸 细胞内Ca2 超载 线粒体呼吸链功能受损 细胞株能量衰竭 缓慢去极化 细胞变性死亡 谷氨酸 激活NMDA受体 产生NO 直接杀伤神经细胞 3 钙的细胞毒作用指神经细胞内游离钙浓度增高可导致神经细胞变性 而钙结合蛋白则有神经保护作用 PD患者脑黑质 纹状体区域钙结合蛋白CaBP28K含量及其mRNA表达较正常人明显降低 胞内钙缓冲失衡 导致Ca2 介导的细胞毒作用 4 免疫学异常PD病人的血浆 CSF具有抑制大鼠中脑DA能神经元的生长的功能 推测含有抗DA能神经元的抗体 5 细胞凋亡上述资料表明 氧化应激 线粒体功能破坏 兴奋性氨基酸作用 钙的细胞毒作用 免疫学异常 神经营养因子的缺乏均可能是PD细胞变性的最重要启动剂或介导剂 不管是哪种因素触发 细胞最终都是以凋亡 染色体凝固和体积缩小 或坏死的结局而死亡 多巴胺转运蛋白与帕金森病 1 多巴胺转运蛋白 DAT 是一种膜蛋白 位于DA神经元突触前膜 在正常生理条件下 DAT的主要功能是再摄取释放到突触间隙的DA 限制多巴胺受体激活的时间 程度和范围 中止神经细胞间的信息传递 调节多巴胺在突触间隙的浓度 2 DAT参与PD发病机制与PD发病有关的外源性神经毒物如MPP 是利用DAT进入多巴胺能神经细胞的 因此 DAT在PD发病机制中的作用也引起了人们的关注 如DAT跨膜疏水功能区的突变可引起转运到细胞内的MPP 增加 DAT可能是部分PD患者环境因素和遗传因素相互作用的焦点 3 DAT和PD的诊断4 DAT阻滞剂与PD的预防及治疗DAT具有转运MPP 等神经毒物功能 运用DAT阻滞剂 抑制MPP 的摄取 保护神经元免受损伤 则有可能成为环境毒物暴露下的早期干预开辟一个全新的途径 PD患者突触间隙DA减少 运用DAT阻滞剂 有可能使间隙中的DA增高而使临床症状改善 PD的临床表现 PD的主要临床表现是静止性震颤 肌强直 行动缓慢和姿势不稳 其中静止性震颤和行动缓慢是PD最典型的体征 初发症状以震颤最多 60 70 步行障碍 12 肌强直 10 动作缓慢 10 等次之 其它尚有写字过小 面具脸 植物神经功能下降 疼痛等 PD的诊断 PD病人起病较不为人注意 在起病的初期很少同时具备四大症状 为了加强早期诊断 神经科医生制定了一套诊断帕金森氏病的标准 1 病人必须存在至少两个下列主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓和姿势不稳 但至少要包括静止性震颤或运动迟缓其中的一项 2 病人的帕金森氏病症状不是由于脑外伤 脑肿瘤 病毒感染 脑血管疾病或其它已知的神经系统疾病 药物 化学毒物所引起 3 病人必须没有小脑 脑干等损害 肌肉萎缩 体位性低血压 4 左旋多巴治疗有效 5 病人的症状和体征在初发时或病程中有不对称性表现 依此 帕金森氏病的诊断可分为以下三类 1 可能是帕金森氏病 具备上述1 4条 2 基本是帕金森氏病 具备上述1 5条 3 肯定是帕金森氏病 具备上述1 5条 加上病理确诊 可能是帕金森氏病的诊断可用于日常临床诊断和治疗 而基本是帕金森氏病的诊断标准可应用于病因研究和流行病学调查 PD的鉴别诊断 同时 PD要与继发性帕金森综合征 原发性震颤 帕金森叠加综合征 遗传变性性帕金森综合征等相鉴别 PD诊断的研究 1 DAT密度用于早期诊断在PD患者中 随着黑质细胞的变性死亡 其投射到纹状体的神经末梢上的DAT也随之消逝减少 基底节区DAT早期即较正常人降低了65 左右 利用PET作全脑显像可以发现PD患者的基底节区DAT密度较正常人为低 由此这一检查可以成为PD早期诊断的客观指标 但由 于PET过于昂贵 且所用的放射性核素半衰期太短 因此目前应用PET进行DAT临床检测尚难以推广 近年来 随着SPE CT功能显象设备的显著改进 使之成为目前DAT检测的常用手段 配用的放射性示踪剂以123I CIT应用最为广泛 2 外周血淋巴细胞的DAT功能检测 3 Altropane用于早期诊断Boston生命科学公司近日宣布 Altro pane将用于PD的早期诊断 利用StriatalBindingPotential SBP 来间接地测量大脑纹状体中产生多巴胺神经元数目 早期PD患者SBP值明显低于健康志愿者 针对病因机制的可能性提出治疗方案 1 多巴胺减少 采用左旋多巴替代疗法Madopar Madopar缓释剂 Madopar水溶剂 SinemetCR COMT抑制剂 答是美 Tarsmar 2 DA受体激动剂的使用3 DA转运蛋白阻滞剂的开发 4 基因治疗TH羟化酶基因导入患者脑内 经转录翻译成TH 使L 酪氨酸转变为左旋多巴 将Nurrl基因导入脑内 促使DA能神经元的生长 GDNF基因治疗PD 5 脑内组织移植 中脑黑质 肾上腺髓质的