帕金森病的发病机制陈晓春

帕金森病的发病机制,协和临床医学院 陈晓春,概 述,帕金森病是中老年人常见的、以锥体外系损害为特征的一种神经变性疾病，俗称震颤麻痹。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。,流行病学,发病率 4.5-21.0 / 100 000 / 年患病率 普通人群 60-300 / 100 000 65岁人群 1-2%发病的高峰年龄 55-60岁,病 因,年龄老化：促发因素环境因素：致病因素遗传因素：决定因素,促发因素 神经系统老化,患病率 40岁以上 为 0.35 60岁以上 为 2.00老年神经系统特点 DA能神经元，酪氨羟化酶活力，多巴脱羧酶活力，纹状体 DA 含量，D1和D2 DA受体密度,Age (years),Percent Normal DA Content,PD Symptom Threshold (40-50% of DA neuron loss or 80% of striatal DA decline),Calne-Langston 假说:年龄老化和环境毒素引起DA神经元减少,Age-related decline in DA,EnvironmentalInsult,致病因素 氧化应激增强,神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶（MPTP）通过氧化应激损毁黑质多巴胺（DA）能神经元；多巴胺的代谢和自主氧化过程中所产生的活性氧基团对DA神经元的损害作用;,DA诱导凋亡细胞,TUNEL 染色,超微结构,DNA梯状带,M N 0.15 0.30 0.45,DA诱导凋亡细胞,N 0.15 0.30 0.45,Bcl-2,胞浆细胞色素C,Caspase-3,致病因素 氧化应激增强,黑质铁离子浓度增高，铁蛋白含量降低;黑质部位还原型谷胱甘肽（GSH）降低和脂质过氧化物（LPO）增高；线粒体功能异常线粒体呼吸链中 NADHCoQ 还原酶恬性降低。,致病因素 兴奋性氨基酸神经毒性作用,神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活性明显降低L - 谷氨酸和天门冬氨酸的线粒体内外交换障碍,致病因素 兴奋性氨基酸神经毒性作用,细胞内谷氨酸大量蓄积，N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受体持久性激活胞内Ca 2+ 增加、 Ca 2+的蛋白酶激活、细胞肿胀变性坏死,决定因素 遗传因素,a-synuclein基因Parkin基因UCH-L1基因,遗传因素 a-synuclein基因,1997年意大利 / 希腊的显性遗传PD患者家族发现a-共核蛋白基因的位点突变突变的基因位点位于染色体4q21-q23（D4S2361与D4S421两个遗传标记之间） (Science 1997;276:2045-2047),遗传因素 a-synuclein基因,a-共核蛋白是一种由140个氨基酸组成的主要的神经元蛋白质a-共核蛋白可能与突触的可塑性、多巴胺囊泡释放的调节有关基因的位点突变造成氨基酸序列的改变：丙氨酸-53-苏氨酸，丙氨酸-30-脯氨酸异常的a-共核蛋白易发生聚集，使神经元内泛蛋白 - 蛋白酶复合体功能损害,遗传因素 Parkin基因,Parkin基因突变首先在日本青少年起病的隐性遗传的PD患者家族中发现突变的基因位点位于染色体6q25.2-q27 （Nature 1998;392: 605-608),遗传因素 Parkin基因,Parkin是一种由465个氨基酸组成的蛋白质，C 断的两个指环状结构域具有 E3 泛蛋白的配体功能，基因突变可使其功能丧失，引起底物蛋白质的累积,遗传因素UCH-L1基因,UCH-L1是一种酶，属于泛蛋白C段水解酶家族突变的基因位点位于染色体4p14-15.1 (Nature 1998;395:451-452),遗传因素UCH-L1基因,UCH- L1 基因发生点突变使其蛋白产物的氨基酸序列出现改变：异亮氨酸 -93- 蛋氨酸，导致酶的活性降低，引起经泛蛋白 - 蛋白酶复合体通路的蛋白质清除功能损害,病 理,黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失细胞浆中出现玻璃样同心形包涵体，称为Lewy小体小胶质细胞激活，分泌炎性介质,生化改变,酪氨酸羟化酶减少多巴脱羧酶减少黑质纹状体系统DA绝对缺乏纹状体DA受体敏感度增高乙酰胆碱相对过剩乙酰胆碱合成率调低,发病