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细胞信号转导 E mail 2 主要内容 3 单细胞生物 直接作出反应 多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息 从而调控机体活动 外界环境变化时 4 细胞信息转导方式 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质 5 信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 6 第一节细胞通讯的分子基础 受体 四 细胞信号转导的基本方式 五 化学信号的种类 三 细胞分泌化学信号的作用方式 二 7 一 细胞间通讯方式 8 9 10 11 二 细胞分泌化学信号的作用方式 细胞间隙连接 12 1 细胞间信息物质 定义是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称 又称作第一信使 三 化学信号的种类 13 蛋白质和肽类 如生长因子 细胞因子 胰岛素等 氨基酸及其衍生物 如甘氨酸 甲状腺素 肾上腺素等 类固醇激素 如糖皮质激素 性激素等 脂酸衍生物 如前列腺素 气体 如一氧化氮 一氧化碳 等 化学性质 14 1 神经递质 又称突触分泌信号 特点由神经元细胞分泌 神经元突触前膜释放 通过突触间隙到达下一个神经细胞 作用时间较短 例如 乙酰胆碱 去甲肾上腺素等 根据细胞的分泌方式 15 2 内分泌激素 又称内分泌信号 特点由特殊分化的内分泌细胞分泌 通过血液循环到达靶细胞 大多数作用时间较长 例如胰岛素 甲状腺素 肾上腺素等 根据细胞的分泌方式 16 按内分泌激素的化学组成分为 含氮激素如肾上腺素 甲状腺素 促甲状腺激素 胰高血糖素 胰岛素 生长激素等 类固醇激素如性激素 皮质醇 醛固酮等 按激素受体的分布部位 胞内受体激素 甲状腺素 类固醇激素胞膜受体激素 除甲状腺素外其他的含氮激素 17 3 局部化学介质 又称旁分泌信号 特点由体内某些普通细胞分泌 不进入血循环 通过扩散作用到达附近的靶细胞 一般作用时间较短 例如生长因子 前列腺素等 18 4 气体信号 例如 NO合酶 NOS 通过氧化L 精氨酸的胍基而产生NO 血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 19 2 细胞内信息物质 定义第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质 组成 20 第三信使 负责细胞核内外信息传递的物质 又称为DNA结合蛋白 是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白 能调节基因的转录 如立早基因的编码蛋白质 在细胞内传递信息的小分子物质 如 Ca2 DAG IP3 Cer cAMP cGMP 花生四烯酸及其代谢产物等 第二信使 21 四 受体 受体 receptor 是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子 配体 进而引起靶细胞生物学效应的分子 绝大部分受体为蛋白质 少数为糖脂 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体 ligand 1 受体概念及基本特性 22 受体的生物学功能有三个方面 识别与结合 信号转导 产生相应的生物学效应 2 受体的功能 23 1 高度的亲和力 highaffinity 2 高度的特异性 highspecificity 3 可逆性 reversibility 4 可饱和性 saturability 5 特定的作用模式 3 受体的性质 24 4 受体的分类 25 胞内受体 intracellularreceptor 位于细胞液或细胞核内 通常为单纯蛋白质 某些激素进入细胞后 能与特异性的胞内受体结合形成活性复合物 作用于染色体DNA 调节基因表达 从而影响细胞的物质代谢和生理活动 1 胞内受体 26 胞内受体主要包括 类固醇激素受体 如糖皮质激素受体 GR 雌激素受体 ER 孕激素受体 PR 雄激素受体 AR 盐皮质激素受体 MR 维生素D3受体 VDR 甲状腺激素受体 TR 27 胞内受体通常为单体蛋白 含400 1000个氨基酸残基 分为四个功能区域 28 返回目录 返回主页 29 2 细胞表面受体 存在于细胞质膜上的受体 绝大部分是镶嵌糖蛋白 根据其结构和转换信号的方式又分为三大类 离子通道受体 G蛋白偶联受体 单跨膜 螺旋受体和具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 30 根据受体的分子结构可将膜受体分为 作用 参与电兴奋性细胞间的突触信号快速传递特点 受体本身构成离子通道举例 N型乙酰胆碱 氨基丁酸受体 1 离子通道性受体 31 烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构 32 G蛋白偶联受体 G proteincoupledreceptor GPCR 又称蛇型受体 此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成 其肽链可分为细胞外区 跨膜区 细胞内区三个区 2 G蛋白偶联受体 33 G蛋白偶联受体的分子结构 34 G蛋白 guanylatebindingprotein 即鸟苷酸调节蛋白 是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白 通常由 和 三种亚基构成的异三聚体 有两种构象 非活化型 活化型其中 亚基可与GTP或GDP结合 并具有GTPase活性 G蛋白的分子结构 35 两种G蛋白的活性型和非活性型的互变 36 R H AC GDP GTP 腺苷酸环化酶 AC ATP cAMP 37 信息传递过程中的 蛋白 38 39 3 单个跨膜 螺旋受体 此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体 每个单体或亚基的跨膜 螺旋区只有一个 通常由22 26个氨基酸残基构成 具高度疏水性 受体的细胞膜外区较大 配体即结合于此区域 40 受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区 位于C末端 包括ATP结合和底物结合两个功能区 此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关 41 含TPK结构域的受体 42 非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型 催化型受体 43 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性 如胰岛素受体 insulingrowthfactorreceptor IGF R 表皮生长因子受体 epidermalgrowthfactorreceptor EGF R 酪氨酸蛋白激酶受体型 催化型受体 目录 单个跨膜 螺旋受体的类型 44 自身磷酸化 autophosphorylation 当配体与单跨膜螺旋受体结合后 催化型受体 catalyticreceptor 大多数发生二聚化 二聚体的酪氨酸蛋白激酶 tyrosineproteinkinase TPK 被激活 彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化 这一过程称为自身磷酸化 该型受体与细胞的增殖 分化 分裂及癌变有关 45 受体跨膜区由22 26个氨基酸残基构成一个 螺旋 高度疏水 胞外区为配体结合部位 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区 又称SH1 Scrhomology1domain 与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源 位于C末端 包括ATP结合和底物结合两个功能区 受体结构 46 该受体的下游常含有 SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域 pleckstrinhomologydomain 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽 并能与G蛋白的 复合物结合 还能与带电的磷脂结合 47 与配体结合后 可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性 如生长激素受体 干扰素受体 非酪氨酸蛋白激酶受体型 单个跨膜 螺旋受体的类型 48 4 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体 胞外 胞内 膜受体 可溶性受体 PKHGC GC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构PKH 激酶样结构域GC 鸟苷酸环化酶结构域 49 6 受体活性的调节机制 磷酸化与脱磷酸化作用膜磷脂的代谢的影响酶促水解作用 蛋白的调节 50 第二节主要细胞信号转导途径及其作用机制 51 52 一 膜受体介导的信息传递 cAMP 蛋白激酶途径 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 cGMP 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子 途径 TGF 途径 53 一 cAMP 蛋白激酶 途径 组成 胞外信息分子 受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC cAMP 蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 54 1 cAMP的合成与分解 55 cAMP ATP AMP 磷酸二酯酶 phosphodiesterase PDE 腺苷酸环化酶 adenylatecyclase AC 56 2 cAMP的作用机理 R调节亚基C催化亚基 目录 57 蛋白激酶 proteinkinase 与蛋白磷酸酶 proteinphosphatase 磷酸化与去磷酸化蛋白激酶 分类 蛋白丝氨酸 苏氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶 蛋白组赖 精氨酸激酶 蛋白半胱氨酸激酶 蛋白天冬 谷氨酸激酶重要 蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 蛋白激酶G PKG 蛋白激酶C PKC 钙调素依赖的蛋白激酶 蛋白酪氨酸激酶 proteintyrosinekinase 有丝分裂原激活的蛋白激酶 mitogenactivatedproteinkinase MAPK 58 3 PKA的作用 对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用 实现其调节功能 59 肾上腺素对糖原代谢的影响 肾上腺素 受体 肾上腺素 受体复合物 激活 蛋白 激活AC ATP cAMP 目录 60 61 受cAMP调控的基因中 在其转录调控区有一共同的DNA序列 TGACGTCA 称为cAMP应答元件 cAMPresponseelement CRE 可与cAMP应答元件结合蛋白 cAMPresponseelementboundprotein CREB 相互作用而调节此基因的转录 2 对基因表达的调节作用 62 ATP cAMP 蛋白磷酸化 63 结构基因 细胞核 DNA 蛋白质 64 65 二 Ca2 依赖性蛋白激酶途径 1 Ca2 磷脂依赖性蛋白激酶途径 组成 胞外信息分子 G蛋白 蛋白激酶C proteinkinaseC PKC 磷脂酶C phospholipaseC PLC 甘油二脂 diacylglycerol DAG 三磷酸肌醇 inositol1 4 5triphosphate IP3 66 1 DAG IP3的生物合成和功能 PIP2 PLC DAG IP 67 x 68 69 除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外 还可通过下面途径生成DAG 磷脂酰胆碱 PC 磷脂酸 PA 胆碱 DAG 磷脂酶D PLD 70 DAG IP3的功能 DAG 在磷脂酰丝氨酸和Ca2 协同下激活PKC IP3 与内质网和肌浆网上的受体结合 促使细胞内Ca2 释放 71 2 PKC的结构与生理功能 结构与分型 其氨基酸序列有四个保守区 C1 C2 C3 C4 和可变区 分为调节域和催化域 72 调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应 PKC的生理功能 调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 苏氨酸残基磷酸化 靶蛋白包括 质膜受体 膜蛋白和多种酶 73 PKC对基因的早期活化和晚期活化 目录 74 2 Ca2 钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 受体 G蛋白 PLC IP3 Ca2 钙调蛋白 CaM激酶 Ca2 CaM激酶途径 钙调蛋白 calmodulin CaM 有四个Ca2 结合位点 与Ca2 一起激活CaM激酶 磷酸化多种功能蛋白质 丝 苏氨基酸残基 组成 75 76 三 cGMP 蛋白激酶G途径 受体 鸟苷酸环化酶 guanylatecyclase GC cGMP 蛋白激酶G proteinkinaseG PKG 组成 cGMP的合成和降解 77 使有关蛋白或酶类的丝 苏氨酸残基磷酸化 PKG的功能 78 四 酪氨酸蛋白激酶途径 分类 受体型TPK 位于细胞质膜上 如胰岛素受体 生长因子受体及原癌基因 erb B kit fins等 编码的受体 非受体型TPK 位于胞浆 如底物酶JAK和原癌基因 src yes ber abl等 编码的TPK 79 1 受体型TPK Ras MAPK途径 GRB2 growthfactorreceptorboundprotein2 SH2域 srchomology2domain 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列 与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源 该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合 组成 催化性受体 GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系统 80 SOS sonofsevenless 富含脯氨酸 可与SH3结合 促使Ras的GDP换成GTP Ras蛋白 原癌基因产物 类似与G蛋白的G 亚基 Raf蛋白 具有丝 苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 mitogen activatedproteinkinase 包括MAPK MAPK激酶 MAPKK MAPKK激酶 MAPKKK 是一组酶兼底物的蛋白分子 81 返回目录 返回主页 82 返回目录 返回主页 83 返回目录 返回主页 84 85 返回目录 返回主页 86 87 细胞外信号EGF PDGF等 具PTK活性的受体 Ras GTP 细胞膜 二聚化 目录 88 2 JAKs STAT途径 非催化性受体 JAKs januskinases 信号转导子和转录激动子 signaltransductorsandactivatorsoftranscription STAT 组成 89 干扰素诱导JAK STAT复合体核内转移及调节基因转录机制 目录 90 五 核因子 B途径 核因子 B nuclearfactor B NF B 91 NF B的激活过程示意图 目录 92 该途径主要涉及机体防御反应 组织损伤和应激 细胞分化和凋亡 以及肿瘤生长抑制过程的信息传递 93 六 TGF 途径 Ras 94 SMAD最早被证实的T R 激酶的底物 是DrosophilaMotheragainstdpp Mad 和Celegans Sma 两个基因的名字的融合 已克隆出9种SMAD 可将其归结成三大类受体调节的SMADs receptor regulated SMAD R SMADs 共同的偶配体SMADs common partner SMAD Co SMADs 抑制性SMADs inhibitory SMAD I SMADs 95 二 胞内受体介导的信息传递 胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素 96 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程 97 98 99 1 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径2 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3 一种信息分可作用于几条信息传递途径 100 返回目录 返回主页 干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 102 严重腹泻和脱水 霍乱弧菌外毒素 选择性催化Gs 亚基上的精氨酸201核糖化 Gs 的GTP酶活性丧失 GTP不能水解成GDP Gs 处于不可逆激活状态 不断刺激AC生成cAMP 胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 103 霍乱 Cholera 1 机制 mechanism 104 剧烈腹泻 脱水 休克 2 表现 manifestations 105 返回目录 返回主页 106 返回目录 返回主页 下一页 107 说明信号转导在疾病发生中的作用 肿瘤细胞信号转导的特征 多环节 多成分 肿瘤细胞的生物学特征 增