哮喘的小气道炎症(科内稿).ppt

哮喘时小气道炎症及治疗对策 目录 小气道的定义 01 小气道概念 小气道指吸气末内径小于2mm的气道 通常指8 23级 占据了肺容量的98 8 与大气道 2mm 相比 小气道的横截面和容量大得多 UsmaniOS etal AnnalsofMedicine 2012 44 146 156 小气道是肺气道的主要组成部分 WeibelER MorphometryoftheHumanLung 1963 在肺支气管树中 约2 3的气道由小气道所组成小气道包括 终末细支气管 呼吸性细支气管 肺泡管 肺囊泡气管支气管占肺容量 人1 恒河猴2 啮齿类11 小气道约占总肺容量的98 8 1 VirchowJC Pneumologie2009 63Suppl2 S96 101 2 Figureadaptedfrom WeibelER MorphometryoftheHumanLung 1963 气道 肺容量及截面积 小气道和大气道比较 明显有更大的容量和更大的表面积 小气道没有 仅少量软骨支撑 管壁菲薄 用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷 支气管分支越多 累积气道横断面面积越大 因此正常小气道的总体阻力很小 分支越多 气道直径越小 气流越缓慢 发生阻塞的可能性和程度相应越高 小气道的结构和功能特点 VirchowJC Pneumologie2009 63 Suppl2 S96 S101 小气道病变分类 RyuJH etal AJRCM 2003 168 1277 92 小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病 Castro Rodriguez etal AJRCM 1999 159 1891 7 与小气道病变可能相关的哮喘类型 夜间哮喘1 2重度哮喘3过敏性哮喘4 5轻度哮喘6 7运动后诱发哮喘8 1 KraftM etal AmJRespirCritCareMed1996 154 1505 10 2 KraftM etal AmJRespirCritCareMed2001 163 1551 6 3 In tVeenJC etal AmJRespirCritCareMed2000 161 1902 1906 4 D AmatoG etal EurRespirJ2002 20 763 776 5 ZeidlerMR etal JAllergyClinImmunol2006 118 1075 1081 6 WagnerEM etal AmRevRespirDis1990 141 584 8 7 HydeDM etal JAllergyClinImmunol2009 124 S72 7 8 KaminskyDA etal AmJRespirCritCareMed1995 152 1784 90 较之健康小气道 成人轻度哮喘 LF正常 其外周阻力也显著增加 1 WagnerEM etal AmRevRespirDis1990 141 584 8 2 HydeDM etal JAllergyClinImmunol2009 124 S72 7 p 0 013vs healthysubjects Averageperipheralresistance cmH2O mL min Healthysubjects Patientswithmildasthma 0 009 0 069 FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常 Keithetal PediatricPulmonology 2005 39 311 317 一项对2728名哮喘儿童在1999 2002年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性分析的研究 人数 预计值 大多数哮喘患儿的FEV1大于80 预测值 占人群近80 仅不到30 患儿的FEF25 75大于80 预测值对于哮喘的检测FEF25 75较FEV1更加敏感 干 冷空气显著增加轻度哮喘患者的外周阻力 外周阻力 cmH2O L sec 健康人群 哮喘患者 Pre challenge Post challenge Pre challenge Post challenge p 0 01vs healthysubjectsNS notsignificant NS 0 05 0 07 0 09 0 19 1 KaminskyDA etal AmJRespirCritCareMed1995 152 1784 90 2 AndersonSD etal CurrOpinAllergyClinImmunol2006 6 37 42 夜间哮喘患者夜间外周阻力增加提示存在小气道病变 早晨4点检测的外周阻力 KraftM etal AmJRespirCritCareMed2001 163 1551 6 Peripheralresistancerelativetocontrols cmH2O mL min 小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因个人推测 缓释茶碱 SABA MK对夜喘的疗效机制 p 0 05betweenthegroups 微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘 微小颗粒过敏原足以进入最末梢 最细的小气道 进入最细的小气道 可引起小气道阻塞和气道高反应性 In tVeenJC etal AmJRespirCritCareMed2000 161 1902 1906 哮喘与小气道炎症 02 哮喘 小气道观点的改变 HamidQ Respiration2012 84 4 11UsmaniOS etal AnnalsofMedicine 2012 44 146 156SingerF etal Chest 2014 145 3 492 499 正常小气道 JenkinsHA etal Chest 2003 124 32 41 基底膜增厚平滑肌肥大 增生黏液腺肥大 哮喘中的小气道病变 哮喘患者大小气道内均有炎性细胞分布 A 哮喘组 n 6 C 对照组 n 10 MBP 嗜酸性粒细胞标志物EG2 活化嗜酸性粒细胞标志物 HamidQ etal JAllergyClinImmunol 1997Jul 100 1 44 51 肺切除后标本哮喘患者与非哮喘患者相比 中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润 重度哮喘 小气道及肺泡炎性细胞更多 14例重度哮喘患者经支气管肺活检 黑点 或者外科手术活检组织 白点 显示1 小气道炎症细胞数量明显高于大 中气道2 气道vs 肺泡组织p 0 008炎症细胞 T细胞 CD3阳性 巨噬细胞 肥大细胞 中性粒细胞 EOS BalzarS etal EurRespirJ2002 20 254 259 p 0 05 多项研究证实哮喘炎症小气道较大气道更严重 嗜酸性粒细胞 EG2 mm2 气道内径 mm 200 100 0 2 2 Smallairways Largeairways n 16 p 0 05vs smallairways 哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加 较大气道炎症细胞计数更高 1 ContoliMetal Allergy2010 65 141 151 2 HamidQ etal JAllergyClinImmunol1997 100 44 51 哮喘患者小气道阻力显著增加 WagnerEM etal AmRevRespirDis1990 141 584 588 第一个标志性研究 证实轻度哮喘患者 肺功能与正常对照无差异 外周气道阻力较正常对照组增加7倍以上外周气道阻力越高 乙酰甲胆碱诱发时支气管高反应性程度越重 左图显示的是流量压力关系图 实心方块为正常对照 n 6 空心方块为有症状的哮喘患者 n 9 由图可见 正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大 而哮喘患者随气流增加 压力也明显增加 右图显示的是9名哮喘患者methacholinePD20与外周肺传导的关系 由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关 r 0 383 p NS 排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性 r 0 81 p 0 05 气道炎症导致小气道功能改变 vandenBergeM etal Allergy2013 68 16 26 炎症细胞浸润程度增加支气管高反应性加重 哮喘患者小气道阻力增加哮喘患者变应原刺激导致小气道通畅程度降低 气体陷闭增加 哮喘患者小气道功能异常与AHR相关 63例哮喘患者 FVC 和MCT前 后R5 R20的相关性 63例哮喘患者 FVC 和MCT前 后X5的相关性 AlfieriV etal RespirRes 2014Aug27 15 86 R5 R20 5和20Hz的呼吸阻力作为外周气道阻力的指标 X5 5Hz作为外周气道异常的代表性标志MCT 醋甲胆碱激发试验 FVC 用以代表AHR 小气道病变与哮喘急性发作显著相关 难控制哮喘 去年曾有 2次急性发作 in tVeenJC etal AmJRespirCritCareMed 2000 161 6 1902 6 哮喘小气道功能的评估 03 大小气道功能检测方法 从肺功能 HydeDM etal JAllergyClinImmunol2009 124 S72 7 比气道传导率 高频阻力 中心气道阻力 外周气道阻力 低频阻力 闭合气量 小气道病变 肺功能检查的评价 FEV1 很难反映小气道功能障碍的程度FEF25 75 可较好评价小气道功能 但变异性大 易受大气道阻塞和容量变化的影响FEV3 FVC 较FEF25 75 更灵敏 更稳定 变异性更低VC SVC RV可反映小气道功能状态RV TLC测量早期气道闭合和气流陷闭 若slowVC显著大于FVC 用力肺活量 意味着存在气道阻塞 夜间哮喘 外周气道阻力和残气量呈正相关 KraftM etal AmJRespirCritCareMed 2001Jun 163 7 1551 6 将三组受试者一起进行分析 发现无论是凌晨4点还是下午4点 外周气道阻力 Rp 和残气量 RV 正相关 说明外周气道阻力和气流受限程度正相关 NA患者的肺泡组织中EOS M 4AM较4PM高 NA仅肺泡EOS 非中央气道 增多与整夜LF下降相关 NA4AM时肺泡CD4高于同时点NNA 且仅肺泡CD4与4AMFEV1相关 哮喘小气道提前关闭 表现FEF25 75和RV改变 1 VirchowJC Pneumologie2009 63Suppl2 S96 101 2 Figureadaptedfrom WeibelER MorphometryoftheHumanLung 1963 小气道提前关闭 使肺泡残余气体容积增加 小气道外周阻力上升 小气道上皮受压 小气道功能评价方法 脉冲振荡肺功能 由外部发生器产生矩形电磁脉冲 通过扬声器转换成包含各种频率的机械波 然后施加在受试者的静息呼吸上 连续记录自主呼吸时通过气道的压力与流速 经过计算即可得出各种振荡频率下的测定值 优点 将信号源与测试对象分离无需患者特殊配合 自然呼吸1 2分钟即可适用范围 3岁以上能区分气道阻力性质及程度结果形象直观 IOS 频谱图 与肺呼吸生理的关系 胸外阻力中心阻力周边阻力肺阻力 V P R X V P V P R5 R20 X5 中心气道阻力 总气道阻力 周边弹性阻力 R5 p 0 05vs 健康组 R5 R20 哮喘患者显著高于正常人群 NakajimaN etal AllergolInt 2011Mar 60 1 53 9 小气道功能评价方法 N2洗脱试验 dN2 小气道病变越严重 哮喘控制越差 BourdinA etal Allergy 2006Jan 61 1 85 9 Allplethysmographicvalues excepttotallungcapacity TLC differentiatedasthmaticpatientsfromcontrols TheCC TLC 124 117 148 vs117 112 123 P 0 04 anddN2 110 99 190 vs94 75 111 P 0 02 wereincreasedinasthma ThedN2wassignificantlyincreasedinpatientswithfrequentexacerbations 100 83 105 vs195 141 212 P 0 0005 AcorrelationwasobtainedbetweendN2andrecentasthmacontrol rho 0 62 P 0 003 numberofexacerbations rho 0 71 P 0 0008 andRV TLC rho 0 49 P 0 026 哮喘儿童存在Sacin Scond Scond Sacin均经潮气量校正 KeenC etal RespirMed 2011 105 1476 84 Sacin Scond与成人哮喘急性发作相关 ThompsonBR etal JAllergyClinImmunol 2013May 131 5 1322 8 18哮喘急性发作患者19例稳定型哮喘患者 目前常用小气道功能性评估 ContoliM etal Allergy2010 65 141 51 vandenBerge etal Chest2011 139 2 412 23 目前常用小气道生物性评估 ContoliM etal Allergy2010 65 141 51 vandenBerge etal Chest2011 139 2 412 23 CalvNO评估小气道病变可了解哮喘是否控制 哮喘控制水平与支气管或肺泡呼出NO浓度之间关系 同时也证实了即使最轻型的哮喘 也存在外周气道的异常 ScichiloneN etal JAllergyClinImmunol2013 131 6 1513 7 小气道病变的CT表现 细支气管壁增厚 树芽征 空气潴留 马赛克征HRCT是显示小气道病变的最佳 无创的影像学检查方法 由终末细支气管和肺泡腔内病变形成的小结节影与分支细线影构成的酷似春天的树枝发芽状 称 树芽征 tree in bud CT表现 多在肺外围支气管末梢呈2 4mm大小结节与树枝状的高密度影 小气道病变的CT表现 气体储留引起的马赛克灌注 小气道病变引起两侧肺的马赛克灌注 马赛克灌注 Mosaicperfusion 在HRCT上 由于气道疾病或肺血管性疾病引起相邻的肺区血液灌注上的差别而出现的不均匀肺密度区 称马赛克 镶嵌性灌注 常见于造成局部气体滞留或肺实质通气不良疾病中 HRCT用于检测小气道疾病 何玲 等 中国中西医结合影像学杂志 2010 8 4 309 312 VerschakelenJA SeminRespirCritCareMed 2003Oct 24 5 473 88 HRCT有较好的空间分辨力和密度分辨力 可反映肺部小于200 300 m的解剖学上的细节 接近于观察支气管的7 9级细支气管 可观察到细小的不能被肺功能检查方法检出的小气道的形态学改变 空气潴留 PI 20 54 FEV170 预期值FEV1 FVC0 59RV249 空气潴留 PI 0 1 FEV183 预期值FEV1 FVC0 87RV135 HRCT 高分辨率计算机断层扫描 PI 像素指数 FEV1 第一秒用力呼气量 FVC 用力肺活量 RV 残气量 哮喘患者小气道阻塞 空气潴留 JainN etal PediatrPulmonol 2005 40 3 211 218 经纤维支气管镜活检 经支气管肺活检 有创技术 可直接获得小气道生物性评估 炎症和重塑 ASM 气道平滑肌 HalwaniR etal CurrOpinPharmacol2010 10 3 236 45 气道粘液高分泌影响肺功能 数据源于丹麦哥本哈根的一项研究 入选30 79岁女性5354名 男性4081名 慢性粘液高分泌与FEV1的下降和再入院风险密切相关 Reference VestboJ VestboJ etal AJRCCM 1996 153 1530 535 哮喘小气道炎症的治疗 04 哮喘小气道炎症的治疗 肺功能正常的哮喘患者 ICS后症状评分 患者有小气道的症状 虽然不符合哮喘的诊断标准 无论在用药第4或第8周 均得益于莫米松的吸入治疗 VirchowJC Pneumologie2009 63Suppl2 S96 101 早 晚 症状评分 吸入装置不同 产生ICS的颗粒大小不同 DPI DryPowderInhalation干粉吸入剂 pMDI Pressuredmetered doseinhaler压力定量吸入剂 HFA hydrofluoroalkane氢氟烷烃NEB nebulizer气雾剂 MMAD massmedianaerodynamicdiameter总空气动力学中位数直径 UsmaniOS CurrOpinPulmMed 2015Jan 21 1 55 67 小颗粒气雾剂定义为MMAD 2 m 重度气道阻塞对吸入药物肺部分布的影响 哮喘患者吸入放射标记的气雾剂后在肺部的分布 气道阻塞导致药物在小气道的分布减少 无气道阻塞 FEV183 predicted放射标记的均匀分布显示出良好的肺边缘 表明在小气道分布良好 有气道阻塞 FEV136 predicted放射标记的不均匀分布仅突出显示了大气道的高摄取区 LaubeBLetal AmRevRespirDis 1986May 133 5 740 3 婴幼儿在哭闹时吸入不足 细颗粒的ICS更易于进入远端肺组织 VirchowJC Pneumologie2009 63Suppl2 S96 101 ICS不能有效降低肺泡NO水平 肺泡NO水平和远端肺部炎症相关 难治性哮喘的患者给予双倍剂量ICS 1个月或口服激素 2周 肺泡NO水平两组基线值口服激素组为7 9ppbvs双倍ICS组7 5ppb p 0 65 口服激素组用药后为3 6ppb 与基线值有显著差异 p 0 002 而双倍ICS组用药后与基线值无显著差异 p 0 62 口服激素组用药后较双倍ICS组有显著差异 p 0 034 BerryM etal EurRespirJ2005 25 986 991 哮喘小气道炎症的治疗 OCS 白三烯受体在远端肺有表达 EvansJ etal ClinExpAllergyRev2001 1 142 4 MK 对气道杯状细胞的作用 HandersonWR AJRCCM 2006 173 718 28 孟鲁司特对小鼠哮喘模型气道结构影响 ShinIS InternImmunopharmaco 2013 17 867 73 LTRA及代谢物可削弱小气道的收缩 MechicheH etal ClinExpAllergy2003 33 887 894 无孟鲁司特 孟鲁司特 加入孟鲁司特代谢物M5 加入孟鲁司特代谢物M6 LTC4 LTD4和LTE4统称为半胱氨酰白三烯 cysLTs 上图四条曲线为离体试验中小气道受到乙酰胆碱激发后产生的半胱氨酰白三烯的浓度 效应曲线LogM 图为小气道收缩的浓度 效应曲线 在乙酰胆碱激发人离体支气管后 可以观察到加入孟鲁司特或孟鲁司特的代谢物后 相同浓度的白三烯引起的小气道收缩的效应显著降低 19例18 60岁轻度哮喘患者 基线平均FEV1为82 孟鲁司特10mgqd 安慰剂对照 每阶段4周治疗期 2周洗脱期 评价指标 比气道传导率 sGaw 残气容积 RV 1秒用力呼气容积 FEV1 等 LTRA改善轻度哮喘患者的远端肺功能 一项双盲 安慰剂对照 交叉研究 KraftM etal Chest2006 130 1726 32 LTRA改善轻度哮喘患者的小气道功能 KraftM etal Chest2006 130 1726 32 RV 预计值较基线的变化 p 0 05 p 0 006 sGaw较基线变化 L s cmH2O L BL baseline AM 清晨 左图纵坐标 使用孟鲁斯特后和基线相比 清晨胸闷症状的改变量 右图纵坐标 使用孟鲁斯特后和基线相比 清晨喘息症状改变量 横坐标 使用孟鲁斯特后和基线相比 残气量的改变量 RV的改善和哮喘症状改善相关 孟鲁司特治疗后残气量改善的越多 哮喘患者胸闷喘息等症状缓解越明显 KraftM etal Chest2006 130 1726 32 RV的改善和哮喘症状改善相关 r 0 55 p 0 04 r 0 64 p 0 008 LTRA改善中重度哮喘患者的远端肺功能 38位中 重度哮喘患者 分两组治疗24周 一组是沙美特罗 氟替卡松 SFC 另一组是沙美特罗 氟替卡松 孟鲁司特 SFC M 研究指标 通过HRCT影像分析和生理研究来评估小气道功能 一项随机 双盲 平行研究 NakajiH etal AnnAllergyAsthmaImmunol 2013Mar 110 3 198 203 e3 NakajiH etal AnnAllergyAsthmaImmunol 2013Mar 110 3 198 203 e3 RV TLC变化 p 0 02SFC MvsSFC FEV1 FVC变化 p 0 056 SFC MvsSFCE I比率 SFC M组p 0 002基线值vs治疗后 SFC组p 0 23基线值vs治疗后 通过肺功能检测和HRCT影像技术 该研究发现SFC基础上加孟鲁司特治疗中 重度哮喘患者能减少气体潴留 改善远端肺