500.16.02选择适合东亚人群的P2Y12受体抑制剂

选择适合东亚人群的P2Y12受体抑制剂,500.16.02,SACN.CLO.16.12.7493,近年来欧美ACS指南对于新型P2Y12受体抑制剂有了更积极的推荐,2010/2014 ESC/EACTS血运重建指南：关于P2Y12抑制剂的推荐,2011 ACCF/AHA/SCAI PCI指南关于P2Y12抑制剂的推荐,1.Wijns w, et al. Eur Heart J. 2010. 2010;31(20):2501-55.2.Kolh P, et al. Eur J Cardiothorac Surg. 2014;46(4):517-92.3. Levine GN, et al. Circulation. 2011;124(23):e574-651,500.16.02.02,新型P2Y12受体抑制剂主要基于欧美人群的研究，而针对东亚人群的临床证据非常有限,Levine GN, GlobHeart.2014;9(4):457-67.,500.16.02.03,针对东亚ACS人群，欧美指南对新型P2Y12受体抑制剂的推荐意见是否适用？,东亚悖论现象对东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗提出挑战,东亚ACS/PCI患者具有不同于欧美人群的自身特点,一方面，东亚ACS/PCI患者高血小板反应性更多，但是缺血风险与白人相似甚至更低,东亚ACS患者抗血小板治疗时，高血小板反应性(HPR)比例显著高于白种人，但是缺血风险较低,Jeong YH.Curr Cardiol Rep. 2014 May;16(5):485.,40.1-63.5%,20.0-35.0%,500.16.02.07,即：东亚ACS患者存在高血小板反应性 (HPR)和低缺血风险的“东亚悖论”现象,通常，ACS患者进行抗血小板治疗时，如果出现应答不佳或高血小板反应性（HPR），则PCI术后缺血事件发生风险,Levine GN, GlobHeart.2014;9(4):457-67.,“This finding of a higher prevalence of high on-treatment platelet reactivity, but a thrombotic event rate after PCI that is similar or lower in East Asian patients than in white patients, has been called the East Asian paradox.” 研究发现，东亚患者在PCI术后双联抗血小板治疗时，虽然具有高血小板反应性，但是缺血事件发生风险与白人相似甚至更低。这就是“东亚悖论”现象。,500.16.02.08,另一方面，东亚ACS/PCI患者具有更高的出血风险,日本一项纳入184例支架置入术后患者，双联抗血小板治疗16个月，结果显示：严重出血发生率高达6.5%其中高血小板反应性患者的大出血发生率更是高达15%,Levine GN, GlobHeart.2014;9(4):457-67.,500.16.02.09,亚洲ACS患者抗血小板治疗中出血风险显著高于白种人,有研究显示：亚洲ACS患者发生中度出血风险显著高于白种人,P0.001,Jeong YH.Curr Cardiol Rep. 2014 May;16(5):485.,500.16.02.10,东亚ACS/PCI患者缺血/出血风险特点不同于白种人，抗血小板治疗窗右移,东亚ACS/PCI患者具有较高的血小板反应性和较低缺血风险，而出血风险更高，治疗窗右移,Levine GN, GlobHeart.2014;9(4):457-67.,“相同的治疗窗不仅无益于减少缺血事件，反而可能导致出血风险增加”,500.16.02.11,“东亚悖论”现象对东亚ACS患者的抗血小板治疗提出挑战,有专家指出：ACS患者抗血小板治疗应从“一个指南适用所有患者”向“种族特异性治疗”转变,Jeong YH.Curr Cardiol Rep. 2014 May;16(5):485.,500.16.02.12,新型P2Y12受体抑制剂在东亚和欧美ACS患者中的临床效应对比,大量临床研究显示：新型P2Y12 受体抑制剂在东亚ACS患者治疗中的临床获益与欧美人群存在很大差异,全球ACS患者,亚洲人,PHILO研究 KAMIR-NIH研究 PRASFIT-ACS研究,PLATO研究TRITON-TIMI 38研究,基于欧美ACS/PCI患者的临床研究显示：新型P2Y12抑制剂降低缺血风险，不增加出血风险,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.Lancet. 2009;28;373(9665):723-31.,500.16.02.15,基于东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的临床研究却显示了不同的结果-,Goto S, Circ J.2015 ;79(11):2452-60.Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239.Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,500.16.02.16,PHILO研究：东亚人群ACS患者中氯吡格雷和替格洛瑞的疗效和安全性对比,PHILO研究是一项多中心、随机、双盲试验(入选发病24小时内计划行PCI治疗的ACS患者，n=801:日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例)， 1:1随机分配到两个治疗组主要安全性终点-首次出现大出血，主要有效性终点-MI、中风和心血管死亡复合事件,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.,500.16.02.17,PHILO研究镜像了PLATO研究的研究设计,PHILO研究,以欧美人群为主的PLATO研究,全部为东亚人群的PHILO研究,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,500.16.02.18,PHILO研究的纳入和排除标准与PLATO相似,PHILO研究,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,500.16.02.19,PHILO研究对象100%基于东亚ACS人群,与欧美人群为主的PLATO研究不同，PHILO研究100%为东亚患者：日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例,PHILO研究,亚洲人群,非亚洲人群,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,500.16.02.20,基于东亚人群的PHILO研究显示：替格瑞洛复合终点事件相对发生风险高于氯吡格雷,欧美人群为主的PLATO研究显示：替格瑞洛组较氯吡格雷组降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点,全部为东亚人群的PHILO研究提示：替格瑞洛组复合终点事件相对发生风险高于氯吡格雷组,47%,HR=1.47(95%CI 0.88-2.44) P=NS,PHILO研究,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,500.16.02. 21,PLATO研究中替格瑞洛治疗的欧美ACS患者出血风险不容忽视,两组总体主要出血风险无显著差异，但氯吡格雷组颅内出血风险及非CABG相关大出血风险显著低于替格瑞洛组,90%,16%,P=0.03,P=0.03,P=NS,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.,500.16.02.22,PHILO研究提示：替格瑞洛在东亚ACS患者中出血风险显著增高,氯吡格雷组在东亚人群的出血事件相对发生风险低于替格瑞洛组（10.3% vs 6.8%）,PHILO研究,HR=1.57(95% CI 0.51-4.81),HR=1.71(95% CI 1.20-2.41),HR=1.54(95% CI 0.94-2.53),54%,57%,71%,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.,500.16.02.23,替格瑞洛在东亚ACS患者中出血风险增加，可能与东亚人的体质指数较低有关,与PLATO研究相比，PHILO研究中纳入人群的体重及体质指数(BMI)更低这种差异可能导致了东亚ACS患者与抗血小板药物有更高的暴露剂量,PHILO研究,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.,500.16.02.24,替格瑞洛在东亚ACS患者中其他不良反应更常见,替格瑞洛组呼吸困难、心动过缓、室性早搏、肾脏副反应均高于氯吡格雷组,PHILO研究,Goto S, et al. Circ J.2015 ;79(11):2452-60.,500.16.02.25,韩国KAMIR-NIH 注册研究：新型P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷的短期疗效对比,研究共纳入来自韩国急性心肌梗死卫生研究所注册的4029例成功行PCI治疗的AMI患者，经倾向性评分配对后，筛选出1076例患者进行对照分析，以比较使用替格瑞洛和氯吡格雷的疗效和安全性。主要安全性终点：住院期间发生TIMI定义的大出血或小出血；主要有效性终点：住院期间心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合事件。,Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239,500.16.02.26,韩国AMI患者住院期间临床终点事件风险替格瑞洛组与氯吡格雷组相似,P=0.421,P=0.315,P=0.780,Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239,KAMIR-NIH研究,500.16.02.27,韩国AMI患者住院期间出血事件风险替格瑞洛组显著高于氯吡格雷组,Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239,KAMIR-NIH研究,P=0.004,P=0.008,P0.001,500.16.02.28,PRASFIT-ACS研究：日本ACS患者中低剂量*普拉格雷与氯吡格雷的疗效和安全性比较,PRASFIT-ACS研究是一项随机、双盲、平行对照研究，共纳入1363例日本行PCI的ACS患者，随机分为氯吡格雷治疗组（n=678；负荷剂量300mg，维持剂量75mg）和普拉格雷治疗组（n=685；负荷剂量20mg，维持剂量3.75mg），治疗时间24-48周，随访时间14天。*本研究中普拉格雷使用了较低剂量，仅为欧美人群推荐剂量(负荷剂量60mg,维持剂量10mg/d)的1/3。,Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,500.16.02.29,低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中主要缺血终点事件发生率与氯吡格雷相似,普拉格雷组主要终点事件发生率与氯吡格雷组相似（9.4% vs 11.8%），两者相比无显著性差异,PRASFIT-ACS研究,Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,主要疗效终点：第24周的主要心血管事件发生率（MACE：心血管死亡、非致命性心肌梗死和缺血性卒中的复合终点）,P=NSHazard ratio：0.7795% CI 0.56-1.07,500.16.02.30,低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中总体出血风险与氯吡格雷相似,普拉格雷TIMI大出血、小出血、临床相关出血等发生率和氯吡格雷相似,PRASFIT-ACS研究,Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,安全性终点：最后一次给药至2周后的出血发生率,500.16.02.31,小结：对于东亚ACS/PCI患者，新型P2Y12受体抑制剂抗缺血疗效与氯吡格雷相似，出血风险更高,PHILO研究和KAMIR研究的样本较小，还需要更大规模的临床研究来验证抗血小板药物在东亚ACS患者中的疗效和安全性。,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.Lancet. 2009;28;373(9665):723-31.Goto S, Circ J.2015 ;79(11):2452-60.Park KH, et al. European Heart Journal. 2015;36(Abstract S),239.Saito S,et al.Circ J. 2014;78(7):1684-92.,500.16.02.32,权衡获益和风险，选择适合东亚ACS/PCI患者的P2Y12受体抑制剂,2014年，世界心脏联盟(WHF)制定了东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的专家共识,东亚共识提出了解决东亚ACS患者临床研究实践的发展趋势和建议，强调了未来研究需求和方向,Levine GN, GlobHeart.2014;9(4):457-67.,500.16.02.34,东亚共识指出：氯吡格雷+ASA是东亚ACS/PCI患者双联抗血小板治疗合理的首选方案,Levine GN, GlobHeart.2014;9(4):457-67.,500.16.02.35,CURE研究：氯吡格雷+ASA使ACS高危患者获益尤为显著，开启双联抗小板治疗时代,CURE,2001年始，CURE研究结果发表，验证氯吡格雷联合ASA对UA/NSTEMI患者的显著长期临床净获益*,2002年，改写ACC/AHA、ESC关于UA/NSTEMI指南治疗策略，正式揭幕双联抗血小板时代的来临,氯吡格雷 UA/NSTEMI适应症获全球批准,The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.,Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events,500.16.02.36,氯吡格雷+ASA较单用ASA显著降低ACS患者缺血风险,*缺血事件：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中#其他院内事件：除主要终点结果（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中）之外的院内事件，包括难治性缺血、其他严重缺血、其他复发性心绞痛、血运重建、心衰CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月有效降低主要终点结果累积风险发生率达20%,ASA：阿司匹林,降低其他院内事件#风险,降低缺血事件*风险,The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.,500.16.02.37,氯吡格雷+ASA较单用ASA显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件发生率,CURE. Fox KA, et al. Circulation. 2004;110(10):1202-8.,* 终点事件：心血管死亡、心梗、卒中CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月，显著降低不同治疗策略的ACS患者终点事件发生率,ASA：阿司匹林,500.16.02.38,CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。研究结果显示：阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗大出血率3.7% vs. 安慰剂组2.7%，但不增加危及生命的出血事件发生率,ASA：阿司匹林,P=NS,氯吡格雷+ASA较单用ASA不增加危及生命的出血事件,The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.,500.16.02.39,COMMIT/CCS-2研究奠定氯吡格雷在东亚尤其中国ACS患者中抗血小板治疗的一线地位,COMMIT/CCS-2研究：氯吡格雷联合ASA用于45 852例AMI患者的随机对照研究,COMMIT/CCS-2研究(第二项中国急性心肌梗死治疗研究) 是一项在中国进行的大规模、多中心、双盲的随机对照临床研究，旨在探讨ASA+氯吡格相比ASA+安慰剂对于急性心梗患者的临床获益及安全性。纳入45852例中国心肌梗死患者，随机给予氯吡格雷75mg或安慰剂治疗并随访至出院或院内4周(平均15天)。主要终点：死亡、 再梗或卒中联合终点事件； 安全性终点：由严重非脑部出血（致命性或输血）和出血性脑卒中构成的威胁生命的出血。,COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-21.,500.16.02.40,氯吡格雷显著降低中国STEMI患者的早期缺血风险和死亡风险,相比单用阿司匹林，氯吡格雷+ASA显著降低中国STEMI患者28天时死亡、心梗、卒中复合终点相对风险达9%，显著降低28天时相对死亡风险达7%,COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-21.,9%（P=0.002）,7%（P=0.03）,死亡率,死亡、心梗、卒中复合终点,500.16.02.41,氯吡格雷显著不增加中国STEMI患者出血风险,氯吡格雷75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险大多数接受氯吡格雷治疗患者有合并使用增加出血风险的其他药物：ASA（所有患者）、溶栓药物(54.3%）、抗凝药物(74.1%）26%患者（n=11934）年龄70岁，高龄患者大出血风险无显著增加,COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-21.,500.16.02.42,氯吡格雷拥有丰富的东亚ACS/PCI患者循证证据,COMMIT/CCS-2：氯吡格雷vs.安慰剂用于疑似MI患者（主要是STEMI）共纳入45852例中国患者，22961例患者接受氯吡格雷治疗，228