刘萍-抗真菌药物特性及其应用.ppt

抗真菌药物特性及其应用 主要内容 抗真菌药物分类及代表药物 抗真菌治疗策略 真菌简介 真菌的特性 是一种具有真正的细胞核和细胞器的真核生物 不含叶绿素 以吸收为营养方式 具无性和有性 繁殖方式 菌体基本结构为丝状的菌丝体和 或孢子 其细 胞壁含有几丁质 甲壳质 和葡聚糖 种类繁多 估计自然界中有150万种以上 但已被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右 其中对人类具有致病性的仅300余种 常见致病真菌 曲霉菌属 念珠菌属 镰刀菌属 足放线菌属 隐球菌属 毛霉菌属 真菌感染的分类 根据真菌侵犯人体的部位分为四类 浅表真菌病 皮肤真菌病 浅部真菌病 深部真菌病 皮下组织真菌病系统性真菌病 临床常见的条件性真菌感染 念珠菌病 曲霉菌病 最常见 血源感染的第4位 常见于干细胞移植 实体器官 移植 大剂量化疗患者 隐球菌病 艾滋病人患病率为10 20 接合菌病 毛霉病 多见于重症糖尿病 烧伤病及器官移植病人 抗真菌药物分类 多烯类 两性霉素 及其脂质基制剂 制霉菌素 灰黄霉素等 吡咯类 克霉唑 咪康唑 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 氟胞嘧啶 5 氟胞嘧啶 烯丙胺类 萘替芬 特比萘芬 布特萘芬 棘白菌素类 1 3 葡聚糖合成酶抑制剂 卡泊芬净 Caspofungin 米卡芬净 micafungin 安尼芬净 anidulafungin 药理作用 多烯类 抗菌谱广 几乎对所有真菌有效 两性霉素B 与真菌细胞膜中的麦角固醇结合 使细胞膜的通透性增加 细胞内重要物质外漏 无用物 有毒物内渗 导致真菌生长停止或死亡 作用机制 敏感 白色念珠菌 新型隐球菌 皮炎芽生菌 组织胞浆菌 球孢子菌属 孢子丝菌属等 两性霉素B 体内过程 口服和肌注难吸收 且局部刺激性大 临床采用缓慢静脉滴注给药 肝 脾药物浓度较高 肺 肾次之 不易通过血脑屏障 须鞘内注射 肝代谢为主 肾排泄 5 T1 2约为24h 临床应用 真菌性肺炎 心内膜炎 尿路感染 静脉滴注真菌性脑膜炎 鞘内注射 常与氟胞嘧啶合用 肠道真菌感染 口服指甲 皮肤黏膜等浅部真菌感染 局部导入疗法 即开始用本药治疗 然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发 两性霉素B 不良反应 较多较重 注射相关 初次 寒战 呕吐 静脉炎 体温 过快 惊厥 心律失常鞘内 惊厥 化学性蛛网膜炎 缓慢出现 肾脏损伤 氮质血症 肾小管损伤贫血肝功能异常 较少见 两性霉素B 治疗指数低 氟胞嘧啶 5 氟胞嘧啶 抗菌谱 较两性霉素B窄 对隐球菌属 念珠菌属和球拟酵母菌有较高抗菌活性 对着色真菌 少数曲霉菌有一定抗菌活性 对其他真菌作用较差 抗菌机制 胞嘧啶渗透酶 氟胞嘧啶 5 氟尿嘧啶 真菌细胞内 参与核酸代谢 干扰DNA和RNA合成 氟胞嘧啶 口服吸收迅速 完全 蛋白结合率低 穿透力强 分布广 易透血脑屏障 约80 90 以原形从尿中排出 可经血液透析清除 体内过程 临床应用 主要用于念珠菌 隐球菌 着色真菌感染 疗效不如两性霉素B 临床上不宜单用 常与两性霉素B合用 氟胞嘧啶 不良反应 皮疹及胃肠道反应骨髓抑制肝肾损伤致畸 咪唑类 克霉唑 咪康唑 酮康唑 益康唑 布康唑 硫康唑 噻康唑毒性大 作局部用药 用于浅部真菌感染 唑类抗真菌药 三唑类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑毒性较小 用于深部真菌感染 共同特点 1 抗菌谱广 对浅部和深部真菌均有效 2 抗菌机制相同 抑制14 甾醇去甲基酶 使细胞膜麦角固醇合成受阻 14 甲基甾醇浓集损伤细胞内某些酶功能等 3 肝代谢 抑制人细胞色素P450酶系统 4 不良反应 胃肠不适 肝功能异常等 唑类抗真菌药 酮康唑 口服易吸收 在酸性环境中易溶解吸收 故不可与抗酸药 抗胆碱药合用 不易透过血脑屏障 肝代谢 酶抑剂 广谱抗真菌药 临床用于多种浅部真菌 外用有效 和深部真菌感染 念珠菌疗效较强 雄激素依赖性前列腺癌的骨痛 不良反应 胃肠道反应 过敏性皮炎 性功能障碍 肝损伤和致畸作用 氟康唑 亲脂性新型唑类抗真菌药 酶抑作用最小 口服效佳 有口服及注射制剂 穿透性强 广谱 抗菌活性强 对深部 浅部真菌均有抗菌作用 尤其对隐球菌及对酮康唑耐药的念珠菌有效 预防易感人群真菌感染 不良反应少 消化道反应 头晕 头痛 肝功能异常 孕妇忌用 伊曲康唑 抗菌谱 广谱 大部分表浅部和深部真菌有效 目前作用最强的唑类抗真菌药 临床应用 浅部真菌感染 手足癣 体癣 股癣 甲癣 花斑癣 结膜炎和粘膜念珠菌感染 深部真菌感染 系统性念珠菌病 曲霉菌病 隐球菌脑膜炎 组织胞质菌病 芽生菌病 球孢子菌病和副球孢子菌病等 唑类药物作用比较表 药物抗菌谱用药亲脂性临床应用不良反应浅部深部方式 克霉唑有效效差外用低浅部真菌病多皮肤粘膜念珠菌病咪康唑有效效差外用皮肤粘膜真菌感染静滴低深部真菌病替代用药多口服轻度食管真菌感染酮康唑有效有效口服低深部真菌病多外用浅表皮肤粘膜念珠菌病氟康唑有效有效口服高念珠菌病 隐球菌病少注射真菌性脑膜炎 AIDS病人的念珠菌病伊曲康唑有效有效口服外用高浅部真菌病较少口服深部真菌病 备注 表示首选 制霉菌素 多烯类抗生素 抗真菌作用和毒性与两性霉素B相似 对念珠菌 隐球菌等真菌有抑制作用 且不易产生耐药性 口服吸收少 对全身性真菌感染无治疗作用 可治疗胃肠道真菌感染 局部治疗皮肤 口腔 阴道等浅表部位真菌感染 特比萘芬 抗菌作用 丙烯胺类 对浅部真菌有杀菌作用 体外抗皮肤真菌活性 比酮康唑强20 30倍 比伊曲康唑强10倍 抗菌机制 抑制真菌合成麦角固醇的关键酶 角鲨烯环氧化酶 特比萘芬 对皮肤癣菌引起的甲癣 体癣 手癣 足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好 对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效 疗程 治疗指甲真菌病12周 治愈率90 用法 可外用也可口服 临床应用 不良反应 发生率低 胃肠反应 皮疹等 肝损害小 灰黄霉素 抗菌作用 化学结构类似鸟嘌呤 竞争性抑制鸟嘌呤代谢 干扰真菌DNA合成和有丝分裂对各种浅部皮肤癣菌均有抑制作用 对深部真菌和细菌无效 临床应用 各种癣菌 头癣疗效好 次为体癣 指 趾 甲癣疗效差 不易透过皮肤角质层 故外用无效 多被伊曲康唑或特比萘芬所取代 棘白菌素类 通过抑制1 3 葡聚糖合成酶 抑制真菌细胞壁合成 抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏 从而不能对抗渗透压力 共同机制 卡泊芬净 抗菌作用 对于念珠菌 曲霉 双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果 对氟康唑 两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用 对于隐球菌不敏感 较少 无肾毒性 肝毒性也小 与环孢A合用会引起肝功异常 通过肝脏非细胞色素酶途径清除 在中度肝功能受损的患者必须调整用药剂量 不良反应 卡泊芬净 念珠菌病70mg d为负载量 50mg d维持 曲霉病剂量为70mg d 可加大剂量 临床应用 仅有极个别耐卡泊芬净的念珠菌菌株耐药 耐药性 在与多烯类 唑类的联合用药中 未观察到拮抗作用 大部分为相加作用 也有少数为协同作用 米卡芬净 抗菌作用 同卡泊芬净 少 可有发热 头痛 腹泻 静脉炎 肝酶增高 多不需停药 不良反应 米卡芬净 主要用于念珠菌血症和食道念珠菌病的治疗 成人剂量50 100mg d 一次静滴 也可用于曲霉感染 剂量可增至每日50 300mg 临床应用 不明确 耐药性 抗真菌药物安全性概览 ClinicalInfectiousDiseases2006 43 S28 39 注 加号表示毒性程度 无毒性 轻度 中度 重度 NR为无研究数据 a包括低钾血症和低镁血症 NR 米卡 芬净 卡泊 芬净 NR NR NR NR 肝毒性肾毒性血液毒性输液反应电解质紊乱a 两性霉 素B脂质体 两性霉素B 抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑 毒性类型 常见抗真菌药物药代动力学特点比较 参考资料 威凡说明书 大扶康说明书 斯皮仁诺说明书 科赛斯说明书 米开民说明书 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Nov 1997 p 2339 2344 汪复 张婴元 实用抗感染治疗学 第一版 常见抗真菌药物的药物间相互作用 处方前 请查阅详细处方资料 高危患者 预防用药 拟诊 经验性治疗 临床诊断 抢先治疗 确诊 靶向治疗 临床 影像学表现 病原学证据 培养及非培养 无菌部位培养阳性组织病理学阳性 早期诊断和治疗已成为当今医学领域共同关注的重大问题 IFD诊断及治疗策略Ben etal ClinInfectDis 2008 46 1813 21 体温 C 粒细胞 log101x106 L 如何进行抗真菌治疗 3610 37 403938 41 天 月 7 0 7 14 21 12 6 9 12 14 6 28 8 10 周 移植 治0 1疗策略 疾病疑似程度 预防 低 0 4 高危宿主因素 经验性治疗 可能 5 15 持续发热粘膜炎 抢先治疗 很可能 15 35 临床 表现真菌学 证据1 靶向治疗 确诊 组织学证据 抗真菌治疗策略 预防 对高危病人做抗真菌药物预防 经验性治疗 对未知原因持续发热的粒缺病人 对广谱抗生素无效病人 抢先治疗 对怀疑早期的IFD进行有效的治疗 需要有实验室证据 影像学证据 或者两者都有 确诊治疗 对诊断证据要求非常高 病例较少 过度治疗的风险 抗真菌治疗药物筛选原则 根据药物特性 抗菌谱 病原菌和本地区流行趋势 病原学诊断依据重要根据询证医学原则 尽可能遵循指南