药物化学完整版本.pptVIP

1 中枢抑制药中枢兴奋药 镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药抗抑郁药镇痛药 第二讲中枢神经系统药物 2 化学结构分类巴比妥类苯二氮卓类咪唑并吡啶类 第一节镇静催眠药 3 一 地西泮 安定 结构特点 苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 理化性质 水解性1 2 位酰胺水解 不可逆水解 结构改造关键4 5 位烯胺水解 可逆性水解 不影响生物利用度 做成前药 代谢反应 3 碳的氧化 N 脱甲基化代谢产物发现新药构效关系 结构特异性药物 作用靶点为中枢的苯二氮卓受体 4 理化性质 水解性 具酰胺及烯胺结构 酸 碱及 作用可促进水解 5 可逆性水解 在体温和酸性条件下 4 5位间开环为可逆性水解 1 2位开环为不可逆性水解 在中性时 重新环合体内在胃酸作用下 4 5位间开环 进入碱性的肠道 又闭环成原药 4 5位间开环 不影响药物的生物利用度 6 针对1 2位水解的研究在7位和1 2位有强的吸电子基团存在时 水解反应几乎都在4 5位上进行硝西泮 氯硝西泮 三唑仑等的作用之所以强 可能与此有关 针对4 5位水解的研究地西泮的水溶性前体药物在体内经肽酶代谢成为1 4 苯并二氮卓而发挥作用 7 代谢物研究发现的镇静催眠药 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 8 奥沙西泮 Oxazepam 的由来 9 三唑仑Triazolam 1 2位有强的吸电子基团 三唑环等 水解反应几乎都在4 5位上进行增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性 从而增强了药物生理活性 10 构效关系 11 二 唑吡坦Zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药用酒石酸盐 12 作用特点 可选择性与苯二氮卓 1受体亚型结合 与 2和 3亚型亲和力很差 具较强的镇静 催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 13 唑吡坦的结构改造 me too 阿吡坦 Alpidem 佐匹克隆 Zopiclone 14 Zolpidem与Alpidem的比较 Zolpidem 1受体完全激动剂内在活性高镇静 催眠 Alpidem 1受体部分激动剂内在活性低抗焦虑 结构上基团改变 导致理化性质发生较大变化 理化性质规定了药物进入靶器官的速度 分布量 导致药物到达受体部位的浓度高低 因而在不同时期内产生不同作用 代谢方式也不同 15 化学结构分类巴比妥类 苯巴比妥苯并二氮卓类 安定乙内酰脲类 苯妥英钠二苯并氮卓类 卡马西平GABA衍生物 普罗加比 第二节抗癫痫药 16 丙戊酸钠SodiumValproate 抑制GABA的代谢 提高脑内GABA的浓度广谱抗癫痫药 口服易吸收前药 酰胺衍生物丙戊酰胺 广谱 作用强 见效快而毒性低的抗癫痫药 17 GABA衍生物 普罗加比 载体联结前药二苯亚甲基使药物极性减少 脂溶性增大 更易进入脑内 在中枢神经系统的内被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢成GABA而发挥作用 18 生物转化过程 19 GABA衍生物 氨己烯酸 Vigabatrin 结构类似于GABA 是GABA主要降解酶 GABA介质酶 GABA T 的不可逆性抑制剂 加巴喷丁 Gabapentin 作为人工合成GABA模拟物 可以通过血脑屏障 加巴喷丁作为辅助药治疗部分癫痫发作和继发性全身发作取得较好临床效果 主要优点是同其他AEDs联合应用无相加的副作用 20 抗精神病药抗抑郁药抗躁狂药抗焦虑药 第三节抗精神失常药 21 化学结构分类 1 吩噻嗪类2 噻吨类 硫杂蒽类 3 二苯氮卓类4 丁酰苯类5 其它类 22 一 盐酸氯丙嗪 冬眠灵结构特点吩噻嗪类 三环类理化性质1 还原性 苯并噻嗪母环易被氧化 光化毒反应2 鉴别反应构效关系结构改造强效药 氟奋乃静长效药 氟奋乃静庚酸酯 氟奋乃静癸酸酯 23 还原性 有苯并噻嗪母环 易被氧化 注射液在日光作用下变质 pH值下降部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应 24 Chlorpromazine类的构效关系 25 Chlorpromazine的衍生物 氟奋乃静 作用与Chlorpromazine作用特点相似 作用强度强20倍 26 氟奋乃静的长效药物的设计 利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性 延长药物作用时间供肌注的长效药物特别适用于拒服药 服药不合作以及需要长期治疗的患者 27 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯 可保持药效两周 可保持药效四周 28 二 氯普噻吨 泰尔登双键存在顺式 和反式 抗精神病作用顺式比反式强7倍 29 氟哌啶醇 Haloperidol 三氟哌多 三氟哌啶醇 Trifluperidol 苯哌利多 Benperidol 丁酰苯类药物镇痛药哌替啶结构衍化得到 三 苯丁基哌啶类 30 匹莫齐特 Pimozide 五氟利多 Penfluridol 氟司必林 Fluspirilene 二苯丁基哌啶类用4 氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基 31 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 三环类抗抑郁药 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs 其他类 第四节抗抑郁药 32 一 盐酸丙咪嗪 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 乙撑基替代吩噻嗪的硫活性代谢物去甲丙咪嗪Imipramin和Desipramine均可进入血脑屏障 33 代谢途径 2 羟基化失活 去甲丙咪嗪 34 二 氟西汀选择性5 羟色胺重摄取抑制剂 百忧解含手性碳原子 使用外消旋体其中S体的活性较强在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀 在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢 35 同类药物 氯伏沙明Clovoxamine 氟伏沙明Fluvoxamine 舍曲林Sertraline 茚达品Indalpine 其临床用途和氟西汀类似 36 万拉法新 Venlafaxine 具有抑制5 羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的双重作用 37 一 肾上腺素Adrenaline 光学活性 活性体为 左旋体 消旋化活性降低 还原性 邻苯二酚结构 易氧化变色影响稳定性的两个重要方面 自动氧化反应 消旋化反应 第三讲拟肾上腺素药 38 结构特点 天然的 活性异构体为 异构体 39 光学异构体与受体结合 40 生物前体 多巴胺 广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏 1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克 41 生物前体Bioprecursorprodrug 在体内经过酶催化的 除水解反应以外的氧化 还原 磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药 称为生物前体前药 简称生物前体 42 与肾上腺素类药物相比 二 盐酸麻黄碱 43 光学异构体 二个手性中心 四个异构体 Ephedrine Ephedrine 伪麻黄碱 Pseudoephedrine Pseudoephedrine均具肾上腺素作用 但强度不同 44 麻黄素 Ephedrine为1R2S 赤藓糖型 Erythro 碳与Norepinephrine的R构型相同活性最强 为临床主要药用异构体 45 伪麻黄素 Pseodoephedrine 1S2S 没有直接作用 只有间接作用但中枢副作用也较小复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂 46 构效关系 与肾上腺素比较 47 苯乙胺类中枢兴奋药 苯丙醇胺PPA 安非拉酮 芬氟拉明 盐酸苯甲曲嗪 盐酸哌甲酯 盐酸哌苯甲醇 48 三 沙丁胺醇Salbutamol 阿布叔醇 Albuterol 选择性 2受体激动药支气管扩张剂抗哮喘选择性越好 心脏毒性越低 49 N 叔丁氨基的作用 选择性 受体效应 受体效应 50 N 取代基作用的解释 在 受体结合部位 与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋 可容纳较大烷基而a受体结合部位没有这样的口袋取代基增大有助于和 受体的疏水键合 使 受体变构以便与拟肾上腺素药的 羟基形成氢键 51 沙美特罗 Salmeterol 氨基上长且无极性的侧链使作用强而持久理想药物目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗 52 瘦肉精 又名盐酸克仑特罗 一种 2 受体激动剂 对心脏有兴奋作用 曾用于治疗支气管哮喘 心脏副作用大 已弃用 猪食用后在代谢过程中促进蛋白质合成 加速脂肪的转化和分解 提高了猪肉的瘦肉率 因此称为瘦肉精 20世纪80年代初 美国将其添加到饲料中 增加瘦肉率 但它用量大 使用的时间长 代谢慢 所以在屠宰前到上市 在猪体内的残留量都很大 这个残留量通过食物进入人体 就使人体渐渐地中毒 积蓄中毒 因此而被禁用 国内养猪户不顾农业部的规定 为了使猪肉不长肥膘 在饲料中掺入瘦肉精 现在 一种叫做 盐酸莱克多巴胺 的替代品又悄然兴起 被用来作为瘦肉精替代品 53 54 组胺受体 H1 H2和H3受体组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药 组胺H2受体拮抗剂 抗溃疡药 H1受体拮抗剂的分类经典 有中枢抑制副作用非经典 非镇静性 第四讲组胺H1受体拮抗剂 55 一 马来酸氯苯那敏 扑尔敏丙胺类抗组胺药作用较强 用量少 副作用小适用于小儿过敏性疾病光学活性S 右旋体活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小副作用嗜睡 口渴 多尿等 56 丙烯类似药物 E型体的活性 Z型体 阿伐斯汀为两性化合物 难以通过血脑屏障 因此无镇静作用 为非镇静性抗组胺药 57 二 盐酸赛庚啶 三环类抗组胺药将两个芳环的邻位相互连结成三环类H1受体拮抗剂 58 反式氯普噻吨抗组胺活性为苯海拉明的17倍 相关药物 氯雷他定非镇静性组胺H1拮抗剂对外周H1受体具高选择性 59 三 盐酸西替利嗪 哌嗪类抗组胺药选择性作用于H1受体作用强而持久非镇静性抗组胺药水溶性大 不易透过血脑屏障 60 1 第一代H1受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强呈现出抗肾上腺素 抗5 羟色胺 抗胆碱 镇痛 局部麻醉等副作用 四 H1受体拮抗剂的发展 61 2 非镇静性抗组胺药 难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团克服镇静作用阿伐斯汀和西替利嗪对外周H1受体有较高的选择性 避免中枢副作用氯马斯汀和氯雷他定 62 3 已撤销的非镇静性抗组胺药 与某些药物 如某些抗生素及抗真菌药等 合用时可致严重的心脏病 63 4 哌啶类非镇静性抗组胺药 第五讲循环系统药物 一 受体阻滞剂二钙通道阻滞剂三血管紧张素转化酶 ACE 抑制剂四血管紧张素II受体拮抗剂五羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 一 受体阻滞剂 受体阻滞剂分类据两种受体亚型亲和力的差异1 非选择性 受体阻滞剂对 1和 2 受体产生相似幅度的拮抗作用2 选择性 1受体阻滞剂3 非典型的 受体阻滞剂 66 一 非选择性 受体阻滞剂 20世纪药学进展的里程碑之一广泛应用心绞痛 心肌梗死 高血压 心律失常偏头痛 青光眼盐酸普萘洛尔 67 结构特点 芳氧丙醇胺类 S体 左旋 体活性强 用外消旋体 68 光学活性 S R 药用 69 超短效药物 艾司洛尔 Esmolol t1 28min 几乎无副作用软药 softdrug 芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解水解代谢物 仅微弱活性 70 软药softdrug 有治疗效果的药物 当在体内起作用后 经预料的和可控制的代谢作用 转变成无活性和无毒性的化合物 如艾司洛尔 氟司洛尔 苯磺阿曲库胺 N胆碱受体拮抗剂 肌松药 71 二 选择性 1受体阻滞剂 无支气管收缩的副作用较少发生支气管痉挛 适宜于哮喘病人使用糖尿病人应用选择性 1受体阻滞剂胰岛细胞上的 受体属于 2 亚型非选择性 受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复 72 结构特征 4 取代苯氧丙醇胺4 胺取代 包酰胺 脲 磺酰胺等 4 醚取代代表药物普拉洛尔阿替洛尔 73 三 受体阻滞剂的前药化 仲醇被苯甲酸酯化波吲洛尔 Bopinolol 作用与吲哚洛尔相似 作用时间较长可产生96hr的 阻滞作用 74 受体阻滞剂药物的构效关系 苯乙醇胺类和苯氧丙醇胺类 75 76 二钙通道阻滞剂 一 选择性钙通道阻滞剂1类硝苯地平二氢吡啶类2类地尔硫卓苯并硫氮卓类3类维拉帕米苯烷胺类 二 非选择性钙通道阻滞剂4类氟桂利嗪类5类普尼拉明类等 77 硝苯地平 二氢吡啶类 特异性高有很强的扩血管作用适用于冠脉痉挛 高血压 心肌梗塞等可与 受体阻滞剂 强心甙合用 78 理化性质 在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基 歧化反应 79 地平 dipine 尼莫地平 尼卡地平 尼索地平 氨氯地平 80 dipine的构效关系 81 三 血管紧张素转化酶 ACE 抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂抑制Ang 的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物 82 ACE对血压的调节作用 83 卡托普利 开博通 巯甲丙脯酸二肽 两个手性碳 S S 不良反应皮疹 嗜酸性白细胞增高 味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关 84 Captopril的构效关系 85 苯丁酯脯氨酸 依那普利 苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基 成单乙酯 称 Enalapril 为前药改善吸收 可进入中枢 86 赖诺普利 用赖氨酸取代L 丙氨酸无须酯化羧基活性很强口服吸收性好服用后24hr有效 不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢 以原形经肾脏排泄 87 福辛普利 Fosinpril 含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Z