含硫氨基酸代谢紊乱.ppt

第二章蛋白质与非蛋白含氮化合物的代谢紊乱 Proteinandnon proteinnitrogencompoundmetabolicdisorders 第一节 体液蛋白质及其代谢紊乱 第二节氨基酸代谢紊乱 四 含硫氨基酸代谢紊乱 含硫氨基酸包括 甲硫氨酸 半胱氨酸 同型半胱氨酸 和胱氨酸 胱氨酸是两个半胱氨酸脱氢后以二硫键结合而成 同型半胱氨酸 homocysteine HCY 比半胱氨酸多一个亚甲基 CH2 是甲硫氨酸代谢的中间产物 一 含硫氨基酸的正常代谢 SAM S 腺苷蛋氨酸 是一种一碳单位衍生物 携带的一碳单位是甲基 SAM为体内甲基的直接供体 有关甲硫氨酸和同型半胱氨酸的代谢循环见图示 S 腺苷蛋氨酸循环 methioninecycle 近年来 许多流行病学与临床研究发现 HCY水平升高是动脉粥样硬化 atherosclerosis AS 性血管病的危险因素 HCY水平的检测已广泛应用于心脑血管病的临床诊治与研究 1969年Mccully从遗传性同型半胱氨酸尿症死亡儿童尸检中发现 其体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化 AS 的病理表现 由此提出高同型半胱氨酸血 hyperhomocysteinemia HCY 可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说 同型半胱氨酸的额外亚甲基使硫醇基更接近羧基 令它能起动化学反应形成一个五元环 称为同型半胱氨酸硫内酯 当氨基酸正常地与它的毗邻形成一个肽键就会产生这种反应 同型半胱氨酸所以是不适合与蛋白质混合 这是因含有同型半胱氨酸的蛋白质会自行分解 含硫氨基酸代谢紊乱最多见的是同型胱氨酸尿症 该症患者先是同型半胱氨酸增加 随之引起同型胱氨酸增加 因此 同型半胱氨酸代谢紊乱与同型胱氨酸尿症密切相关 Hcy是一种含巯基的氨基酸 主要来源于饮食摄取的蛋氨酸 是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物 其本身并不参加蛋白质的合成 Hcy有两条代谢去路 1 在体内 约1 2的Hcy走S 腺苷蛋氨酸循环 即在蛋氨酸合成酶 MS 的作用下 与甲基四氢叶酸生成蛋氨酸和四氢叶酸 2 其余约1 2的Hcy通过转硫基途径 即Hcy与丝氨酸在胱硫醚 合成酶 CBS 作用下形成胱硫醚 胱硫醚的去路 一 在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸 最后生成酮酸 硫酸和水 此过程需维生素B6为辅酶及丝氨酸羟甲基转移酶 二 生成同型丝氨酸 二 同型半胱氨酸代谢紊乱 任何原因引起正常的两条代谢途径障碍时 升高的Hcy被迫走不正常的路 在氨基酰 tRNA合成酶的作用下 生成同型半胱氨酸硫内酯 HTL HTL属一种环硫酯 与Hcy都可直接或间接导致血管内皮细胞损伤 促进血管平滑肌细胞增殖 影响低密度脂蛋白的氧化 增强血小板功能 促进血栓形成 同型半胱氨酸水平升高与遗传因素和营养因素有关 此外 体内HCY水平与微量营养素的摄入有关 研究表明 血浆维生素B6 B12和叶酸水平越低 其HCY水平就越高 1 同型半胱氨酸与心血管疾病血液HCY浓度增加常与同型胱氨酸尿症相伴行 并与性别和年龄有关 如男性体内比女性高 但绝经后妇女有明显上升趋势 随年龄增长 血液HCY有增长趋势 女性尤为明显 肾功能衰竭者HCY浓度较高 HCY的正常血浆浓度约为10 mol L 血液HCY增加时 心血管疾病的危险性也增加 可能与以下因素有关 1 同型半胱氨酸内酯化合物形成因为血液HCY增加可以自发巯基内酯化合物 除前述作用外 还可 可与反式视黄酸共同引起血小板凝集 引起血栓素 TXB2 以及PGF1 的形成 从而促进血凝块的形成 引起临床上常见的梗塞性疾病 可与LDL形成复合体 随后被巨噬细胞吞噬 转变为泡沫细胞 堆积在动脉内参与形成粥样硬化斑块 2 HCY氧化HCY会发生自发氧化 形成超氧化物和过氧化氢 因而导致内皮细胞的损伤和LDL的氧化并可造成血管平滑肌持续性收缩 引起缺氧 加速动脉粥样硬化 2 同型胱氨酸尿症当同型半胱氨酸形成胱硫醚 或再甲基化形成甲硫氨酸的途径受阻时 体内的HCY增多 随之 血液同型胱氨酸浓度升高 导致同型胱氨酸尿症 根据HCY代谢紊乱的不同 同型胱氨酸尿症由以下几种原因引起 1 胱硫醚 合成酶缺乏发病率约为1 20 约有半数的病人在其肝 脑 白细胞和培养的成纤维细胞中测不出此酶 其余一半病人的酶活性也只有正常人的1 5 病人血浆同型胱氨酸可达12 3mmol L 甲硫氨酸也明显增高 尿中排除同型胱氨酸 多数病人有智力发育不全 骨骼畸形 动脉粥样硬化等 2 甲硫氨酸合成酶缺乏甲硫氨酸合成酶即N5 甲基四氢叶酸转甲基酶 患者血浆和尿中同型胱氨酸和胱硫醚升高 但血浆甲硫氨酸降低 3 食物营养缺乏维生素B6是胱硫醚 合成酶的辅酶 维生素B12是甲硫氨酸合成酶的辅酶 而N5甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体 因此维生素B6 B12和叶酸的缺乏也会导致同型胱氨酸尿症 目前国内外逐渐把血浆HCY水平检测作为心脑血管病临床常规检查指标 特别是对于那些血脂正常 胆固醇又不高的人群 有严重动脉粥样硬化 AS 性疾病和家族史人群 有早期 50岁 CHD 冠心病 脑血管或外周血管病症状的人群 应进行血浆HCY检测 HCY水平与神经管畸形 肾功能损害 甲状腺功能低下 糖尿病 妇女绝经期后血管并发症发生 免疫性疾病 肿瘤 如肺癌 子宫癌 直肠癌等 及老年性痴呆等都有一定的关联性 值得注意的是一些药物 如服用氨甲喋呤 氨茶碱 苯妥英钠等人群中 HCY升高的比例较高 有进一步引发血管疾病的可能 需要联合考虑 3 人体如何调节HCY水平 在正常情况下 过量的HCY会很快被清除 通过维生素的协助 如B6 B12 叶酸等 HCY会在肝脏中转变成人体所需的氨基酸或降解排泄 4 HCY测定方法 高效液相色谱法 HPLC 放射酶免疫分析法 荧光偏振免疫分析 FPLA 一般情况 升高的HCY水平很容易进行控制 简单的方法就是保持均衡饮食 多吃绿叶蔬菜 橘类水果 豆类 鱼类 强化谷类和燕麦食品等或向医生咨询 一般推荐禁食12 14小时 抽取静脉血 用EDTA K3 或肝素 抗凝 立即置于冰箱 并在4小时内分离血浆 如果不能冷藏 应在1小时内及时分离血浆并进行测定 EDTA EthyleneDiamineTetraaceticAcid 乙二胺四乙酸 空腹血浆参考值 5 15