护本病因推断理论课

第十八章 病因与病因推断,1.掌握病因的概念及与病因推断标准2.熟悉病因模型、病因研究方法，病因假设推导的Mill准则3.了解病因概念的发展过程。,教学要求,第一节 病因的概念病因定义的发展、病因模型现代流行病学定义第二节 病因研究的方法病因研究方法，病因假说的形成-Mill准则第三节 病因推断虚假关联和继发关联因果关系的判定标准*案例分析,教学内容,流行病学的目的是预防疾病。为了达到这个目的，我们有必要首先了解疾病是了解疾病发生的原因，才能对疾病做出正确的诊断和有效的治疗，才能有效预防和控制疾病。,第一节 病因概念,病因概念的发展,鬼神、上帝、天意,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,Lilienfeld病因定义,唯心主义病因论（迷信阶段）,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,病因概念的发展,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因学说,多病因学说,单病因生物特异病因学说：,19世纪末，微生物学在欧洲开创和发展，科学家研究发现： 炭疽热炭疽杆菌 肺结核病结核杆菌 痢疾痢疾杆菌 霍乱霍乱弧菌,单一病因学说：也称为特异病因学说，即每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。Koch法则：至今仍是新发传染病特异性致病微生物病因推断的主要原则,德国19世纪著名细菌学家发现炭疽菌和结核菌1905年获得医学诺贝尔奖,Robert Koch (1852-1885）,Koch法则,每一例病人体内都可以通过纯培养分离到该病原体；在其他疾病患者中没有发现该病原体；该病原体能够使实验动物引发同样的疾病；被实验感染的动物中也能分离到该病原体。,即使是传染病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，忽略了机体和环境的作用。对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生的原因。20世纪以来，许多学者提出，疾病的发生不是单一病因引起的，而是多个病因引起的。,多病因学说：,病因模型,病因模型：用简洁的模式图表达病因与疾病间的关系。,一、三角模型：亦称为流行病学三角。该模型认为疾病的发生是宿主、环境、病因（动因）三要素共同作用的结果。三者相互作用，保持动态平衡，机体为健康状态其中某要素发生变化，平衡破坏，机体将发生疾病。,二、轮状模型,强调宿主与环境的密切关系。将环境分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化，如先天性代谢异常的遗传核较大，而麻疹的宿主（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。,三、病因网络模型,多方面的病因相互存在联系，串起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型。它提供因果关系的完整路径。其优点是表达清晰具体，系统性强，能很好地阐述复杂的因果关系，能有效地指导疾病的有效防控。,肝癌发病的病因链和病因网模型示意图,病因：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,利林费尔德（1920-1984） 约翰霍普金斯大学流行病学教授,现代流行病学病因定义,流行病学一般将病因称为危险因素，或者决定因素，含义是指能使疾病发生概率升高的因素。,大多数疾病由多因素所致，如研究仅考虑单因素，结果必定是片面的，许多重要因素将会被忽略。相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率。,John Snow 对伦敦宽街霍乱的调查,1854年，伦敦霍乱流行，斯诺通过绘制死亡病例地图，研究霍乱死者的日常生活情况，发现了霍乱与饮用不洁水的关系。在他的呼吁下，政府及时关闭了宽街水井，有效制止了霍乱的流行。,研究病因是一个循序的过程，对一个不明原因的疾病来说，从不知病因到病因清楚，要经过一系列的研究，包括建立假设、检验假设、证实假设。,第二节 病因研究的基本方法,病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,现况调查监测、筛检生态学研究,病例对照研究队列研究,实验性研究,临床实验现场试验社区试验,建立病因假说,验证病因假说,检验病因假说,流行病学病因研究方法,病因研究的基本方法,分析描述性研究所得出的三间分布的资料 发现分布的差异 寻找出可疑因素 再进行逻辑推理 形成病因假设常用的逻辑推理是Millls 准则： 包括以下逻辑推理方法：求同法、求异法、共变法、类推法和排除法。,一、建立病因假说,（一）求同法（method of agreement） 指在发生相同事件的不同群体之间寻找共同点。如： 某一地区发生沙门氏杆菌引起的食物中毒，发生中毒的有不同的人群：学生、教师、工人。 这些人群中的患者都吃过那种可疑食物就可能是有毒食物。这些人中吃过可疑食物者发病，没有吃过者不发病。,（二）求异法（method of difference） 也称同中求异，在相似的事件中或群体中找不同点。 如： 在发生与不发生地方性甲状腺肿的地区，人口、气候、风俗、饮食习惯等情况无明显差别，唯一不同的是发生甲状腺肿的地区饮用水中碘含量要明显低于不发生该病的地区。因而提出饮水中的碘可能是甲状腺肿的病因假设。,（三）共变法（method concomitant variation） 指某因素出现的频率和强度发生变化，某病的发生的频率与强度也随之发生变化，则该因素很可能是该病的病因，事件与该因素有剂量反应关系。 如： 随着吸烟量（剂量）的增加，肺癌的优势比（OR）或相对危险度（RR）也增加，肺癌死亡率增加，即呈共变或剂量-反应关系,所以支持吸烟为肺癌的病因。,（四）类比法： 疾病分布与病因已明的疾病的分布特征相似，推测两者有共同的病因。 如： 探索大骨节病与硒之间关系：研究发现，克山病 与硒有联系，而大骨节病与克山病分布相似，推测硒与大骨节病之间有关系。,（五）排除法（method of exclusion） 通过对假设的排除而产生假设的方法。进行病因假设时可能会同时产生几个病因假设，此时根据客观资料和相关知识，逐一排除，最难排除或没有可排除依据的某一因素可能就是病因。,第三节 病因推断,一、疾病与因素关联的形式（一）虚假关联 也称人为关联，指本来两事件不存在统计学上的关联，但由于有研究过程中某些偏倚或机遇，使得两者之间表现出统计学上的关联。 原因：对照选择不当、抽样误差、观察指标不客观、样本代表性不强或存在其他偏倚等。,如：喝咖啡与胰腺癌的研究，选择喝咖啡很少的胃肠疾病的病患做对照，导致出现喝咖啡与胰腺癌有关的虚假关联。,不同来源研究对象估计药物与疾病关系OR值,关联的差异由选择偏倚中的入院率偏倚造成,（二）间接关联（继发关联） 两件事件本不存在因果关联，但由于两事件都与另一因素有关，从而导致两事件间有了统计学上的关联。为了避免与间接因果关联混淆，现改称继发关联。 如：白发与癌症的关系，由于年长者白发和癌症都多，故白发与癌症易出现统计学联系。,携带火柴与肺癌的关系,OR=8.8（7.2,10.9）,结论：携带火柴与肺癌有关联，携带火柴是肺癌的危险因素。,（三）因果关联,在排除了虚假关联和间接关联后，才能进行因果关联进行判断。因与果在时间上应是先后相随，空间上是相伴存在。因果关联：某一事件的频率或性质的改变，会引起另一事件的频率或性质的改变，这种情况下，如果前者为暴露因素，后者为疾病，则暴露因素为疾病的原因，它们之间的联系属因果联系。,两事物关联示意图： 偶然关联（随机误差）关联虚假关联、继发关联 统计学意 义上的关联间接因果关联（间接病因） 因果关联 （有时间先后） 直接因果关联（直接病因）,二、因果关系的推断,二、 因果关联的判定标准（Hill准则）,关联的时间顺序关联的强度（RR或OR）关联的可重复性剂量反应关系因素与疾病分布的一致性生物学的合理性实验证据关联的特异性,1.关联的时间顺序,指因与果出现的时间顺序，病因必须发生于疾病之前，“先因后果”这在病因判断中是唯一要求必备的条件。,2.关联的强度（strength）,指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR 或 RR 值来描述关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大,3.实验证据,指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论证强度很高。,4.关联的可重复性（consistency）,指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论。重复出现的次数越多，因果推断越具有说服力。,5.剂量-反应关系,指随着某因素暴露的剂量、时间的增加，人群中发生某疾病的频率随之增加，因果联系的强度增大，则认为该因素与该疾病间存在剂量反应关系。,6. 因素与疾病分布的一致性（coherence）,指研究因素与研究的疾病二者的分布相符。如：研究发现1900-1950年间某国肺癌死亡率的增加与烟草的消费量之间呈明显的相关关系,7.生物学合理性,符合疾病的自然史和生物学原理，在科学上因果“言之有理”，用现代医学知识能做出合理的解释。但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。,指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）这种关联的特异性一般只适用于传染病，对多数非传染病，一般不易确立某因素与某疾病的的特异性。有学者建议放弃这一标准。,8.关联的特异性（specificity）,Hill标准的综合判断,关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。在因果关系的判断中，并不一定要求9条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,1982年澳大利亚医生Barry Marshall 和 Robin Warren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联，获得2005年诺贝尔奖。,关联的时序性,幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生,前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年，有幽门螺杆菌感染者发病率4.7%，无感染者中发病率1.7%，p0.01.,关联的强度,综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，OR值可达416,美国夏威夷的病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）,我国的一项病例对照研究表明：幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达 15.63（ 95% CI ：5.0548.43),关联的可重复性,世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联,关联的特异性,用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发,70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多,因素与疾病的分布一致性,过去的30多年间，欧美等很多发达国家的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降。,生物学合理性,幽门螺杆菌,胃窦部黏膜的上皮细胞,刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌,胃窦D细胞释放生长抑素,胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害,胃酸分泌过多,十二指肠酸液浓度的升高,十二指肠内的胃上皮