流行病学 第7章 筛检试验和诊断试验.ppt

第7章筛检试验和诊断试验 疾病自然史与筛检示意图 易感期 临床前期 临床期 残疾 死亡 开始暴露 出现症状 疾病发生 诊断 治疗 引言 康复 第1节概述 疾病自然史与筛检示意图 开始暴露 出现症状 临床前可检查期 疾病发生 诊断 治疗 如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征 如肿瘤的早期标识物 biomarkers 血压升高 血脂升高等 则可使用一种或多种方法将其查出 并对其做进一步的诊断和治疗 则可延缓疾病的发展 改善其预后 引言 易感期 临床前期 临床期 残疾 死亡 康复 疾病自然史与筛检示意图 开始暴露 出现症状 临床前可检查期 疾病发生 诊断 治疗 筛检 引言 康复 残疾 死亡 易感期 临床前期 临床期 用有效的方法或手段对人群进行健康检查 发现高危人群及处于临床前期的病人 采取针对性的预防措施 控制疾病流行 促进人群健康 筛检 screening 便是在这样的背景下发展起来的一种流行病学研究方法 它是描述性研究的一个组成部分 属观察性研究范畴 一 筛检 一 筛检的概念 年美国慢性病委员会正式提出了筛检定义 筛检 screening 是运用快速 简便的试验 检查或其他方法 将健康人群中那些可能有病或缺陷 但表面健康的个体 同那些可能无病者鉴别开来 筛检试验不是诊断试验 仅是一种初步检查 对筛检试验阳性者或可疑阳性者 必须进行进一步确诊 以便对确诊病人采取必要的措施 对某种疾病来说 在一般人群中包括三种人 一种是无该病的健康人 一种是可疑有该病但实际无该病的人 一种是有该病的人 这三种人混杂存在 筛检的工作即是将健康人与其他两类人区别开来 然后用更完善的诊断方法 将可疑患该病但实际无该病的人与实际患该病的人区别开来 第三步为对有该病的人进行治疗 使之恢复 因此 筛检是第一步 诊断试验是第二步 治疗是第三步 筛检类型目的不同治疗性筛检早期发现 早期诊断和早期治疗预防性筛检查出高危人群 采取必要的治疗 预防某种疾病人群不同整群筛检整个目标人群选择性筛检群体中的一个亚群或有某种特征的人群方法的多寡单项筛检某一种检查方法多项筛检同时用多种检查方法筛检 二 筛检试验的目的 1 早期发现病例 对大多数疾病而言 早期发现 早期诊断 早期治疗 可提高治愈率 降低死亡率 延长寿命 如子宫颈癌 若经筛检能发现0 期的病例 则手术治疗的5年生存率可高达75 100 而如果待临床症状出现后才就诊 起码 期以后才能发现 此时手术治疗的5年生存率明显下降 期的5年生存率分别为64 35 和0 14 2 筛检高危人群 高危人群筛检已成为一级预防的一项重要措施 如对孕妇的乙肝表面抗原 HBsAg 的筛检 筛检阳性者所生的婴儿即为肝炎病毒感染的高危人群 因而建议在产后应迅速对这些婴儿进行乙肝的被动和自动免疫 以阻止乙肝病毒的垂直传播 如对高脂血症的筛检 筛检出的高脂血症者可能是高血压和冠心病的高危人群 对其进行降脂治疗则可减少高血压和冠心病的发生 3 研究疾病的自然史 临床所见仅是疾病发展到具有临床症状或体征阶段的表现 而疾病自然史则包括临床前期 临床期及临床后期各阶段的疾病发展过程 因此 若需了解疾病自然史的全过程 必需进行疾病筛检 4 开展流行病学监测 监测包括临床疾病 隐性感染及病原学监测等 隐性感染监测则有赖于定期对人群进行筛检 二 诊断 一 诊断的概念诊断 diagnosis 不同于筛检 筛检是把病人及可疑病人与无病者区别开来 而诊断则是进一步把病人与可疑有病但实际无病者区别开来 因此 诊断对指导下一步治疗有决定意义 诊断正确与否至关重要 用于诊断的试验称为诊断试验 二 目的 诊断试验的目的主要是疾病诊断 及时正确的诊断是采取有效治疗措施的前提 另外 诊断试验还可用于疾病随访 确定疾病的转归 用于疗效考核时的疾病状态的诊断 用于药物毒副作用的监测等 三 对诊断试验进行评价的重要性 诊断试验是临床实践中不可缺少的重要组成部分 随着科学进步 尤其是高新技术的发展 新的诊断技术层出不穷 同时已有的诊断方法也不可能尽善尽美也需要不断的完善 正确应用和评价这些诊断试验不但能提高临床诊断的效率和水平 对疾病的准确 合理的治疗也能提供有力的依据 筛检试验与诊断试验的区别 一 筛检试验应用原则由于筛检是一项预防性的医疗活动 服务对象是表面健康的人群 且筛检需消耗一定的人力 物力资源 因此 应用筛检时要慎重考虑 1 实验方法要求安全 可靠 特异度和灵敏度高 能正确区分病人和非病人 2 试验方法要快速 简单 易行 3 价廉 尽量减少痛苦 三 筛检的应用范围 二 筛检的应用范围1 该疾病是当地一个重大的公共卫生问题 2 具备有效的治疗方法 3 有进一步确诊的方法与条件 4 该病的自然史明确 5 具有较长的可识别的潜伏期或临床前期 6 有适当的筛检方法 7 预期有良好的筛检效益 第2节试验方法的建立 对诊断试验和筛检试验必需进行科学的研究 制定出符合实际的应用条件和标准 才能使其具有最大的诊断和筛检价值 两者的研究方法相同 筛检试验评价就是将待评筛检试验与诊断目标疾病的标准方法 即 金标准 goldstandard 进行同步测试和结果比较 判定该方法对疾病 诊断 的真实性和价值 一 选择 金标准 金标准 goldstandard 即标准诊断方法 是指可靠的 公认的 能正确地将有病和无病区分开的诊断方法 不同的疾病有不同的金标准 如诊断冠心病的金标准是冠状动脉造影 诊断肿瘤的金标准是病理学检查 诊断胆结石的金标准是外科手术所见 要对诊断或筛检试验作出正确评价 金标准的选择至关重要 对有些诊断困难的疾病 可能暂时没有真正意义上的金标准 此时只能选择一个相对公认的方法作为金标准 对用这种相对标准诊断的病例 可采用长期随访病例 以获得肯定结果的办法进行复核 为了避免外界环境因素的干扰 要求待评价的诊断或筛检试验与标准方法应在同一时间在相同条件下进行试验 选择研究对象 选择病例 病例除要求用金标准正确诊断外 同时要求所选病例应有代表性 应包括临床各型 各期及有无并发症的病例 病例代表性的好坏 将直接影响对筛检或诊断试验的评价结果的普遍性和推广价值 选择对照 对照应在年龄 性别及某些重要的生理状态等方面与病例具有可比性 对照不仅包括健康人 还应包括一些确实未患该病但患有其他疾病的病例 二 确定试验指标 筛检或诊断试验的建立 首先需根据疾病的临床和病例特征选择试验指标 一 主观指标 二 半客观 或半主观 指标 三 客观指标 三 样本含量大小的估计样本含量的大小同样关系到研究对象的代表性问题 在进行筛检试验评价时必须加以考虑 影响样本大小的因素 显著性水平 一般取 0 05 容许误差 d一般在0 05 0 10 灵敏度或特异度的估计值 病例组样本量由灵敏度估计 对照组样本量由特异度估计 样本含量的计算样本含量的估计可以采用率的抽样调查时的样本含量估计的公式 即 n为样本含量 为正态分布的u值 一般取a 0 05 u0 05 1 96d为容许误差 p为待评价方法的灵敏度或特异度的估计值 在估算病例组的样本含量时 公式中的p值代表灵敏度的估计值 在估算非病例组的样本含量时 公式中的p值是特异度的估计值 例 一项以静脉造影为 金标准 评价腿部扫描筛检下肢深部静脉栓塞的研究 据查阅文献腿部扫描方法的灵敏度为50 特异度为90 规定 0 05 d 0 05 估计病例组和非病例组的样本含量 据已知条件 用公式计算 病例组样本量 n 1 96 0 05 2 1 50 0 50 384 16非病例组样本量 n 1 96 0 05 2 1 90 0 90 138 30即在此项研究中需静脉造影确诊的下肢静脉栓塞患者 病例组 384名 非该病患者 非病例组 138名 筛检的样本含量的估计也可以通过查阅下表获得 在d 0 050 0 50相交处 得 384 在d 0 050 0 90相交处 得 138 与公式计算所得两组样本量结果一致 pd0 500 450 400 350 300 250 200 150 100 050 500 550 600 650 700 750 800 850 900 950 200242423222018150 180302928272522190 160383736343228240 14049494745413731250 12067666461565043340 10096959287817261490 090119117114108100897660430 0801501491441371261139677540 070196194188178165147125106710 060267264256243224200171136960 050384380369350323288246196138730 04547447045543239835630424217190 对率作抽样调查时所需样本大小n a 0 05 对确定的每个受试对象 用金标准和被评价的诊断实验同时进行测试 诊断实验金标准 病例 非病例 A B 阳性 阴性 C D 合计 A C B D 临床上研究诊断试验 都是在样本中进行研究 所以在推论总体时应考虑样本例数的影响 因此在诊断试验评价研究时进行数据统计学分析 还需要计算灵敏度和特异度的95 可信区间 P为灵敏度时 n a cP为特异度时 n b d条件是np和n 1 p 都 5 第3节筛检和诊断试验的评价指标 对诊断试验和筛检试验的评价 除考虑安全 可靠 简单快速及方便价廉外 主要从试验的真实性 可靠性及效益三个方面进行评价 真实性又称准确性 accuracy 它是指测定值与实际值符合的程度 是指将病人和正常人正确区分开的能力 在筛检试验的评价中 真实性是指待评价筛检试验的测量结果与 金标准 测量结果的吻合程度 在实施一项筛检或诊断试验时 受检人群将出现如下表所示的真阳性 假阳性 真阴性 假阴性四种情况 据此可计算出一系列评价真实性的指标 一 真实性 validity 筛检试验评价资料整理表 合计 筛检试验 A B C D N 灵敏度灵敏度 sensitivity Sen 又称敏感度 是指按 金标准 确诊的病人中筛检试验阳性或异常人数所占的比例 为筛检试验检测阳性而实际有病的人数 是真阳性人数 为 金标准 确诊的病人总数灵敏度又称为真阳性率 truepositiverate 它表示筛检试验能将实际有病的病人正确地判为患者的能力 特异度特异度 specificity Spe 是指按 金标准 确定的非病人中筛检试验阴性或正常人数所占的比例 为筛检试验检测阴性而实际无病的人数 是真阴性人数 为 金标准 确定的非病人总数特异度又称为真阴性率 truenegativerate 它表示筛检试验能将实际无病的人正确地判为非患者的能力 假阴性率假阴性率 falsenegativerate FNR 又称漏诊率 金标准 确诊的病人 中 筛检试验仅仅检出了 个病人 而 个病人被筛检试验判为阴性或正常 即筛检试验将 这部分病人错误地判断为阴性或正常 是假阴性者 是被漏诊的病人 假阴性率是指按 金标准 确定的病人中筛检试验检查为阴性或正常的人数所占的比例 假阴性率与灵敏度之和为 假阴性率 灵敏度 灵敏度越高 假阴性率越低 反之亦然 假阳性率假阳性率 falsepositiverate FPR 又称误诊率 金标准 确定的非病人 中 个病人被筛检试验判为阳性或异常 即筛检试验将 这部分病人错误地判断为阳性或异常 是假阳性者 被误诊的非病人 假阳性率是指按 金标准 确定的非病人中筛检试验检查为阳性或异常的人数所占的比例 假阳性率与特异度之和为 假阳性率 特异度 特异度越高 假阳性率越低 反之亦然 约登指数正确诊断指数约登指数 Youden sindex 是灵敏度与特异度之和减 约登指数 灵敏度十特异度 1 l 假阳性率十假阴性率 指数范围从 约登指数越接近于 筛检试验的真实性越好 反之越差 约登指数表示筛检试验能够正确地判断病人和非病人的能力 6 似然比 likelihoodratio 似然比为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比 计算公式如下 positivelikelihoodratio阳性似然比说明病人中出现某种检测结果阳性的概率是非病人的多少倍negativelikelihoodratio阴性似然比说明病人中出现某种检测结果阴性的概率是非病人的多少倍阳性似然比越大筛检试验的真实性越好 阴性似然比小于 筛检试验才可能具有临床价值 阴性似然比越小筛检试验的真实性越好 例 例糖尿病患者及 例正常人在口服葡萄糖 小时后进行血糖试验 若以血糖 7 2mmoL L为阳性标准 其检测结果如下表 用上述指标对此筛检试验的真实性进行评价 糖尿病的筛检试验 灵敏度 62 62 8 100 88 57 确诊的糖尿病病人中血糖试验阳性或异常人数所占的比例为88 57 特异度 348 162 348 100 68 24 正常人中血糖试验阴性或正常人数所占的比例为68 24 假阴性率 8 62 8 100 11 43 确诊的糖尿病病人中血糖试验为阴性或正常的人数所占的比例为 假阳性率 162 162 348 100 31 76 正常人中血糖试验阳性或异常的人数所占的比例为31 76 约登指数 88 57 68 24 1 0 57 阳性似然比 88 57 31 76 2 79说明糖尿病病人中出现血糖检测结果阳性的概率是正常人的2 79倍 阴性似然比 11 43 68 24 0 17说明糖尿病病人中出现血糖检测结果阴性的概率是正常人的0 17倍 二 可靠性可靠性 reliability 又称信度 一致性或重复性 是指在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度 具体地讲 可靠性是指某一筛检方法重复测量同一受试者时所获结果的一致性 具体评价的方法是在相同的条件下 用待评价的筛检试验对同一组研究对象作两次相同的测量 根据两次测量结果计算相应指标 进行分析评价 1 变异系数 coefficientofvasriation CV 如果试验测量的是血压 血糖等剂量指标 则可用变异系数来表示可靠性 变异系数越小 可靠性越好 2 符合率 agreementrate 又称为一致性 分为粗一致性 crudeagreement 和调整一致性 adjustedagreement 下式计算 粗一致性和调整一致性说明筛检试验阳性与阴性结果均正确的百分比 它表示筛检试验的可靠性 符合率越高 可靠性越好 3 Kappa值对于计数资料可用符合率与Kappa值表示两次测量的一致程度 与符合率相比 因Kappa值考虑了机遇因素对一致性的影响并加以校正 从而提高了判断的有效性 P0为两种实验方法的一致性 Pe为机遇一致性 Kappa值的取值范围介于 1 1之间 K 1 说明两结果完全不一致 K0 说明观察一致性大于因机遇所致一致的程度 K 1 说明两结果完全一致 判断Kappa值一致的强度见表 Kappa值0 75一致性极好 两位医生对 张眼底图像结果判定的一致性比较 观察一致率 o 机遇一致率 Pe 非机遇一致率 100 Pe 100 51 49 实际一致率 o Pe 78 51 27 实际一致率 非机遇一致率 27 49 0 55 appa值的标准误 Sk 计算公式如下 1此例Kappa值为0 55 u 2 58 则 0 01 认为Kappa值因机遇所致的可能性较小 appa值的显著性检验 影响筛检试验可靠性的因素研究对象的生物学差异同一指标对同一受试者重复测量时 测量结果不一致的现象 实验因素所致的差异实验所用的仪器 设备 试剂实验条件不稳定或等采用非同一批次试剂时 均可导致重复实验结果的差异 观察者的差异由同一观察者或不同观察者对相同受试者的同一指标测量时 其结果会不一致 筛检开始前 影响可靠性因素的充分估计仪器设备统一校准同批次试剂测量及检查步骤标准化工作人员严格培训及适宜的检查场所的选择因素的影响被控制在最低限度 三 效益 诊断试验或筛检试验是否切实可行 必须事先考虑其应用效益 特别是筛检试验更应注重效益 一 预测值predictivevalue预测值 predictivevalue PV 又称诊断价值 它是表示试验能做出正确判断的概率 也表示实验结果的实际临床意义 从临床实用价值的角度来反应试验的效益 阳性预测值 positivepredictivevalue 指试验真阳性人数占试验阳性人数的百分比 即试验阳性者中实际有病者的比例 表示筛检试验结果阳性者患病的可能性或概率 阴性预测值 negativepredictivevalue 阴性预测值是指试验真阴性人数占试验阴性人数的百分比 即试验阴性者中实际无病者的比例 表示筛检试验结果阴性者未患病的可能性或概率 阳性预测值阴性预测值糖尿病筛检试验的血糖阳性的界值定为7 2mmol L检测结果如下表 用四格表资料进行计算 公式表示为 糖尿病的筛检试验 阳性预测值 57 57 90 100 38 78 阴性预测值 420 13 420 100 97 00 通过患病率 灵敏度和特异度进行计算根据Bayes定理 用公式表示为 上表资料血糖测定的灵敏度为81 43 特异度为82 35 若该资料为某人群的一次筛检结果 可算得其患病率为12 07 预测值计算如下 阳性预测值阴性预测值 两法计算结果一致阳性预测值的含义血糖试验阳性者中有 为糖尿病患者 表示血糖试验阳性者患糖尿病的可能性为 阴性预测值的含义血糖试验阴性者中 未患糖尿病 表示血糖试验阴性者未患糖尿病的可能性或概率为 预测值与患病率的关系在筛检试验的灵敏度和特异度不变的情况下筛检试验的阳性预测值随着筛检人群患病率的升高而升高阴性预测值随患病率的升高而降低 从以上计算可见 预测值与患病率 灵敏度及特异度有关 二者关系如何 预测值与灵敏度和特异度的关系预测值不仅与患病率有关 而且与灵敏度和特异度有关患病率不变的情况下随着灵敏度的升高 假阴性率越低 阴性预测值升高 随着特异度的升高 假阳性率越低 阳性预测值升高 灵敏度和特异度对阳性预测值的影响较阴性预测值明显阳性预测值与特异度同向变化阴性预测值与灵敏度同向变化 三 社会经济效益 筛检试验和诊断试验都需要一定的费用 从经济效益的角度考虑 要求试验方法发现和确诊病人的数量要多 而投入的卫生资源少 花费少 特别是筛检试验更应注重效益评价 经济效益卫生经济学的角度讲 一项好的筛检计划应符合效率高和经济廉价的原则 经济效益的评价方法有 成本效果分析cost effectivenessanalysis实施筛检计划投入的费用及其获得的生物学效果的分析成本效益分析cost benefitanalysis实施筛检计划所投入的费用及所获经济效益的分析成本效用分析cost utilityanalysis筛检所投入的成本与取得的生命质量的改善情况之间的分析评价方法社会效益筛检的社会效益是指筛检给社会 人群的精神和健康所带来的益处 第4节筛检和诊断试验判断标准的确定 试验指标确定之后 就应该确定一个区别正常与异常的标准 即界限值 一个合理的判断标准就是要使试验的真实性最好 理想的判断标准就是要使试验的灵敏度和特异度都达到100 只有当正常者与异常者的测定值完全没有重叠时 才能得到这种理想的结果 此时 判断标准很容易确定 然而通常的情况是正常者与异常者的测定值总有部分重叠 如收缩压在140mmHg 150mmHg时 在有些人可能属正常范围 而在有些人则可能已属高血压 此时 无论判断标准如何选择 都不可能同时使灵敏度和特异度均达到100 总有误诊或漏诊发生 一 灵敏度与特异度的关系 阳性界值与灵敏度和特异度的关系理想的筛检试验应是灵敏度和特异度均为 的试验方法 但实际上这样的筛检试验基本不存在 希望病人和正常人的生理参数能够完全分开 实际情况一般来讲 以计量资料性质的指标进行测量时 病人和正常人的参数范围常相互交叉 重叠 理想的正常人群与糖尿病病人的血糖水平分布应如下图 但现实中正常人与糖尿病患者的血糖水平不是断然分开 而是有所重叠的 如下图 所示 理想的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布 现实的正常人群与糖尿病病人血糖水平分布 CED 采用不同血糖阳性界值所致假阳性和假阴性 在糖尿病的筛检中 如以餐后 小时血糖作为筛检试验 所确定的血糖阳性界值的高低直接影响筛检试验的真实性 如下图所示 如果筛检试验的测量值是连续性分布 其筛检试验的灵敏度和特异度是随着筛检试验的阳性界值的不同而变化的 其灵敏度和特异度的变化方向相反 如下表所示血糖试验不同血糖水平阳性界值的灵敏度和特异度 血糖水平灵敏度特异度血糖水平灵敏度特异度 mg 100ml mg 100ml 80100 01 215064 396 19098 67 316055 798 610097 125 317052 999 611092 948 418050 099 812088 668 219044 399 813081 482 420037 1100 014074 391 2 降低 降低 增加 增加 二 确定判定标准的原则 1 当假阳性与假阴性同等重要时可选择灵敏度与特异度相等 或使正确指数最大的分界值作为判断标准 如E处 2 进一步确诊试验的繁简程度如果确诊试验较繁 费用高 则以提高特异度为主 判断标准右移 否则可考虑以提高灵敏度为主 判断标准左移 3 漏掉一个可能病例的后果如果该病早期诊断和早期治疗可获得很好的治疗效果 否则后果严重 此时应选择灵敏度高的判定标准 尽可能把所有的可疑病人都诊断出来 4 一定间隔期后再次检查的可能性若试验对象在一定间隔期后有机会做第二次检查 则本次漏诊不会造成严重后果 此时应考虑以提高特异度为主 判断标准向右移 否则判断标准向左移 5 如果预后不好 又无治疗办法或引起心理负担如肿瘤 艾滋病等 此时应选择特异度高的判断标准 向右侧移动 尽量减少误诊率 6 该病的患病率如果某病的患病率低 正常人占绝大多数 此时如果特异度稍有下降 将出现大量的假阳性 误诊 因此 应以提高特异度为主 判断标准右移 判断标准左移时 灵敏度增加 特异度下降 假阳性增加 将使诊断成本增加 相反 当判断标准右移时 特异度增加 灵敏度下降 假阴性增加 将使漏诊率增加 三 确定判断标准的方法 1 均数加减标准差法均数 2倍标准差作为正常值范围优点 计算简单 应用方便适用于生物学测量呈正态分布的资料2 百分位数法任何分布类型的资料 3 根据实际情况人为判定标准以正常人群和病例测量值的分布资料为基础 平衡误诊 漏诊的比例和利弊 最后由专家讨论制定 比较符合临床实际 4 受试者工作曲线 ReceiverOperatorCharacteristiveCurveROC曲线 设计以试验的灵敏度 真阳性率 为纵坐标 1 特异度 假阳性率 为横坐标 以曲线的形式反映灵敏度和特异度的相互关系 从而能为正常值的确定迅速提供直观的印象 这种曲线被称为受试者工作曲线 通常将最接近ROC曲线左上角那一点定为最佳临界点 该临界点上特异性和灵敏度相对最优 ROC曲线 ROC曲线是评价筛检试验的一种全面 准确 有效的方法 并可用于比较两种或多种筛检试验的诊断价值 曲线下面积反映了诊断试验价值的大小 面积越大 越接近于1 0 诊断的真实度越高 越接近0 5 诊断的真实度越低 当等于0 5时 则无诊断价值 如何绘制ROC曲线 以血清T4检查为例说明ROC的画法 其原始资料见表1 将资料按13nmol L的间隔计算累积频率分布见表2 血清T4浓度检验结果ROC曲线 NCCLS 1995 A 第5节提高实验效率的方法 如何提高诊断试验或筛检试验的效率 更好地为临床诊疗服务是临床医师们十分关心的问题 提高试验的效率 除了改善试验本身以提高其真实性外 下列一些措施亦可显著提高试验