抗菌药物临床合理应用讲座

抗菌药物的临床合理应用,瓜州县人民医院药剂科崔建军,抗生素： 某些微生物或动植物所产生的能抑制另一些微生物生长繁殖的化学物质。种类很多，常用的有青霉素、链霉素、金霉素、氯霉素等。多用来治疗人或家畜的传染病。也用作催肥剂、消毒剂、杀虫剂等。旧称抗菌素。 现代汉语词典,一、抗菌药物临床应用的现状,门诊临床抗菌药物使用现状,综合性医院门诊抗菌药物使用率达37%以上; 门诊上呼吸道病毒感染抗菌药物使用率达78%以上;呼吸道感染占门诊抗菌药物使用总量的80%以上;-内酰胺类抗生素和氟喹诺酮使用最普遍,占75%,以口服为主.,中国抗感染化疗杂志 2003；3（1）：61-62,住院病人抗菌药物使用现状,住院病人抗生素使用情况调查,一级医院 90% 二级医院 80% 三级医院 70%,美国使用率 20% WHO调查 30%,中华医院感染管理专业委员会调查资料,急诊科抗生素的使用现状,依据急诊疾病谱，应该使用抗生素的仅占1/3左右，而事实上在三甲医院急诊科处方中60%为抗生素，在二级医院急诊科中80%,抗菌药物使用强度高,按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量（ defined daily doses, DDD ）计算：我 国 83家医院: 86 DDD/100人/天 （我国现行标准为40DDD）欧 洲 15个国家: 21 DDD/100人/天土耳其 15个医院: 52.64 DDD/100人/天,图2. 我国116家医院抗菌药物使用强度的分布,抗菌药物使用级别高,可供临床使用的头孢菌素类 44 个品种，占20 前三位用药 非手术组：喹诺酮类 三代头孢 头孢酶抑制剂 手术组： 三代头孢 二代头孢 喹诺酮类 欧洲国家主要品种为青霉素、红霉素、阿莫西林 哌拉西林、头孢呋辛等，新型抗菌药物使用量与应用频率很低,阿莫西林(第3) 阿齐霉素（第7） 头孢氨苄（第19） 左氧氟沙星（第15） 环丙沙星（第53） 强力霉素（第69）,美国2006年处方量最大的100个药品中只有6个抗菌药物：,不合理用药现象严重,门诊处方中抗菌药物处方比例达31.5； 在含有抗菌药物的处方中,无细菌性感染治疗及 预防指征的患者占达24.2； 当患者向医师要求处方抗菌药物时，80.5的医 师满足了患者的要求； 根据药敏结果选择抗菌药物的只占14。 联合用药比例超过 50%。,抗菌药物的不良反应严重,抗菌药物不良反应占所有药物不良反应的1/3 ，每年数以千万患者受累。 目前国内每年有近20万人死于药物不良反应，其中有2/3与抗菌药物相关。 中国三分之一的残疾人属于听力残疾，而6080的致聋原因与使用抗菌药物有关。,我国临床分离的细菌耐药率极高,耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）分离率高达60以上（欧洲为1%45） 产超广谱酶（ESBLs+）大肠杆菌占30以上 （欧洲在20以下） 多重耐药铜绿假单胞菌在30以上（欧洲在10左右） 泛耐药不动杆菌在50以上 多重耐药结核杆菌在40以上 细菌的总体耐药率在45左右,“抗菌药物不合理应用”的原因,医务人员层面： 用不用？“滥”；用什么？“乱”；怎么用? “粗” 医院管理层面： 分级管理不落实；合理用药不规范；督促检查不严格 社会层面： 百姓缺乏医药知识；处方药管理流于形式；医疗保险制度有漏洞,用不用？ 指征不严“滥”： 发热、上感、其他病毒性疾病麻疹、水痘、 肝炎等 昏迷、休克、慢支、中毒、心力衰竭、肿瘤、 粒减等 不恰当的术前预防用药 “保险系数”?,用什么？ 概念不清“乱”：,金葡菌青霉素G 老人头孢唑啉 幼儿氟喹诺酮类 三代头孢+左氧氟沙星 “越新越好” ?,怎么用？ 用法不当 “粗”,给药间期不当 （缓释、控释 制剂半衰期较长） 剂量偏大 （诺氟沙星） 疗程偏长 （超过7日量） “朝令夕改” （品种超过3种）,二、细菌的常见耐药机制,耐药性（drug resistance）是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象. 耐药性的分类： 固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药； 获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,耐药性的基本概念,抗生素选择性压力 耐药菌株优势增殖,耐药基因的突变与转移,产生抗菌药物灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 细菌细胞膜通透性降低 将抗菌药物泵出细菌 其他机制,细菌耐药的生化机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,抗生素靶位点改变,（一）产生灭活酶水解酶： -内酰胺酶 (由染色体和质粒介导） 青霉素酶 头孢菌素酶钝化酶： 乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。 （使氨基糖苷类、氯霉素、磷霉素、 红霉素、林可霉素、克林霉素等失活）,-内酰胺酶：最主要的灭活酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC酶) 碳青霉烯酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶),产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌 New Delhi metallo-lactamase 1 （型新德里金属内酰胺酶） 目前主要见于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 临床见于泌尿系感染、肺炎和菌血症,“超级细菌”,改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌,是由于RNA多聚酶的-亚基结构改变导致亲和力降低 增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药。,（二）改变靶位结构,（三）降低细胞膜的通透性 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药。 （四）改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。 （五）主动泵出作用 喹诺酮类、大环内酯类等被泵出菌体外,三、抗菌药物合理应用的基本原则,人体,抗菌药物,致病菌,抗菌药物、致病菌与机体的相互关系,吸收,分布,代谢,排泄,不,良,反,应,耐药,抗菌作用,免疫,感染,医务人员的“四个掌握”,病情菌情药情体情,一、尽早查明感染的病原菌，危重感染者给予经验用药二、根据病原菌及细菌药敏结果，结合药物的抗菌谱、适应 证、不良反应等选用抗菌药物三、根据患者的生理、病理状态等合理使用抗菌药物四、根据药代药效学理论制定用药方案： 给药途径、给药剂量、给药次数、疗程五、密切观察治疗反应，根据需要及时调整治疗方案,抗菌药物临床应用的基本原则,用药决策前应回答的10个问题,要不要进行抗菌治疗？ 用哪一类抗菌药物？ 用哪一种抗菌药物？ 细菌对所选药物敏感吗？ 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？ 静脉用药还是口服治疗？ 药物能达到感染部位或细胞吗？ 需要联合用药吗？ 患者的身体状况能承受药物治疗吗？ 患者经济上能承受吗？,四、抗菌药物合理使用的几个 具体问题,Pharmacokinetics(PK，药代动力学)：在一定的给药条件下，抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程。可表示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 Pharmacodynamics(PD，药效动力学)：反映血药浓度与药理、毒理作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。,（一）应用PK/PD理论指导用药,根据PK/PD参数选择正确的给药方案,以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在治疗金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（MPC）的概念,（二）防突变浓度（Mutant Prevention Concentration；MPC）,Mutant Selection Window,MPC,MIC, MPC 疗效佳，不易突变MSW 疗效可，易突变 MIC 无效,用药后时间,血清或组织药物浓度,防突变(耐药)浓度（MPC）,（三）降阶梯治疗（de-escalation therapy ）,适应证与方法： 1.适用于严重感染的危重患者 2.起始用强效广谱抗菌药物 “重锤猛击” 3.根据临床疗效和微生物检查结果进行再评价 4.根据评价结果调整用药方案，降级换用窄谱抗菌药物临床意义： 防止病情迅速恶化及脏器功能衰竭，降低死亡率； 防止细菌产生耐药。,产AmpC酶阴沟肠杆菌的治疗,首选亚胺培南次选头孢吡肟,（四）几种难治耐药菌感染的治疗,MRSA严重感染的治疗（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）,利奈唑胺奎奴普丁达福普汀,氯霉素、四环素、TMP/SMZ、利福平,万古霉素替考拉宁,VISA 、 VRSA的治疗（万古霉素中介/耐万古霉素金黄色葡萄球菌）,PRSP的治疗（耐青霉素肺炎链球菌）,一般感染：第3、4代头孢菌素， 氟喹诺酮类,严重感染：万古霉素、或 联合利福平,多重耐药铜绿假单胞菌的治疗,美罗培南哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦头孢他啶、环丙沙星+ 丁胺（妥布）/氨曲南,泛耐鲍曼不动杆菌（PRD）的治疗亚胺培南+舒巴坦多粘菌素多粘菌素+亚胺培南或舒巴坦替加环素,嗜麦芽窄食单孢菌的治疗,SMZ/TMP + 头孢哌酮/舒巴坦 头孢他啶替卡西林/克拉维酸、左旋氧氟沙星,（1）药物、药物剂量及给药途径选择不当；（2）未及时引流脓液或取出异物；（3）药物未能渗透到感染部位或细胞；（4）在抗菌药物长期治疗过程中发生了二重感染；（5）出现了耐药菌株；（6）有两种或以上细菌感染，但在治疗时仅查出其 中一种；（7）宿主抵抗力差，如存在免疫缺陷或糖尿病；（8）非感染性原因，如药物热、恶性肿瘤或自身免 疫性疾病。,（五）抗菌治疗无效的原因分析,（六）促进抗菌药物合理使用的管理举措,抗菌药物合理使用的管理组织 医务人员的合理用药知识教育 抗菌药物分级使用规定 院内临床细菌分离株的耐药监测 临床药师制度 临床微生物科与临床医疗科室的沟通机制 抗菌药物使用及其管理的信息系统 （处方管理系统、电子病历） 对抗菌药物使用情况的监督检查 对患者及其家属合理用药知识的普及宣传,卫生部一项统计显示，我国每年