抗病毒治疗2013

1,中南大学湘雅医院谭 德 明,病毒性疾病的抗病毒治疗,2, 可引起急性，慢性，潜伏性感染等各种 临床状态 病毒感染与肿瘤的发生密切相关,病毒感染性疾病常见,3,抗病毒药物治疗的目的,顿挫病情，促进疾病的康复治疗慢性病毒感染，阻断病情的进一步发展， 减少严重并发症发生预防和减少肿瘤的发病率,4, 主要抗病毒药物常见病毒感染性疾病的抗病毒治疗,5,主要抗病毒药物的种类,化学合成药物：核苷类似物，非核苷类药物，细胞因子： 干扰素，胸腺素，IL2，IL12免疫诱导剂：乌体林斯，斯期康，Poly I：C中药,6,主要抗病毒药物,核苷类抗病毒药: 阿昔络韦、万乃络韦、泛昔络韦、更昔络韦、 喷昔洛韦、西多福韦 单磷酸腺苷 拉米夫定、替比夫定 阿德福韦、替洛福韦 恩替卡韦（Entercavir）,7,主要抗病毒药物,非核苷类抗病毒药： 膦甲酸钠（可耐） 病毒唑 达非（Oseltamivir），Zanamivir 金刚烷胺(Amantadine)，甲基金刚烷胺(Rimantadine),8,2017/12/7,8,主要抗病毒药物,核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI）： 主要制剂： 齐多夫定(zidovudine, AZT)*, 去羟肌苷(didanosine, ddI)*, 司他夫定(stavudine, d4T)*, 拉米夫定(lamivudine, 3TC)* , 阿巴卡韦 (abacavir)* , 扎西他宾(zalcitabine, ddC), 替络福韦(tenofovir, TDF) , 恩曲他宾(emtricitabine, FTC) 复合制剂： 双太之Combivir (AZT and 3TC)， Trizivir (AZT + 3TC + abacavir)， Truvada (tenofovir/emtricitabine),标注星号的为常用药物和可用于儿童的药物,9,2017/12/7,9,主要抗病毒药物,非核苷类反转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI）： 奈韦拉平(Nevirapine)*，依非韦伦(efavirenz)*， delavirdine蛋白酶抑制剂（protease inhibitor， PI）： 主要制剂： 利托拉韦(ritonavir)* ，奈非那韦(nelfinavir)* ， 安普那韦(amprenavir)* ，因地那韦(indinavir) ， 沙奎那韦(saquinavir-HGC)，(saquinavir-SGC)， 阿扎那韦(atazanavir) ，fosamprenavir，tipranavir 复合制剂：Kaletra (lopinavir and ritonavir)* 标注星号的为常用药物和可用于儿童的药物,10,主要抗病毒药物,融合抑制剂（fusion inhibitor, FIs）：enfuvirtide*CCR5antagonists: MVCintegrasestrandtransferinhibitors(INSTIs): RAL,2017/12/7,10,标注星号的为常用药物和可用于儿童的药物,11,2017/12/7,11,主要抗病毒药物,细胞因子 干扰素2a； 2b； 1b； 复合干扰素（干复津） 聚乙二醇干扰素（PEG-IFN；长效干扰素） 干扰素 胸腺素，胸腺素1（迈普新，日达仙）；胸腺5肽 IL2；IL12,12,主要抗病毒药物,免疫诱导剂 Poly I：C 乌体林斯，斯奇康， 左旋米唑、 猪苓多糖、香姑多糖、 苦参素 HBsAg/sAb免疫复合物、 治疗性疫苗,13, 主要抗病毒药物常见病毒感染性疾病的抗病毒治疗,14,需要抗病毒药物治疗的常见病毒性疾病,急性病毒感染性疾病： 重症流行性感冒 疱疹病毒感染：单纯疱疹、带状疱疹、 免疫抑制个体的巨细胞病毒感染、散发性病毒性脑炎 乙脑、流行性出血热等慢性病毒感染性疾病 慢性乙型病毒性肝炎 慢性丙型病毒性肝炎 艾滋病,15,急性病毒感染性疾病的抗病毒治疗,16,重症或重症高危人群流感的抗病毒治疗, 金刚烷胺(Amantadine)和甲基金刚烷胺(Rimantadine)， 成人100mg/次，每日二次， 65岁老年人，100mg/日； 儿童，5mg/kg/日，最大剂量150mg/日，分二次服用； Zanamivir和达非， Zanamivir，10mg/次，每天二次。 达非，成人75mg/次，每日二次； 儿童，1523 kg，45mg/次 2340 kg，60 mg/次，每天给药二次； 40 kg, 剂量同成人。 疗程57日。危重病例可适当增加剂量和延长疗程,17,疱疹病毒感染的抗病毒治疗, 皮肤粘膜疱疹以及生殖器疱疹、水痘、带状疱疹： 全身用药：可选用阿昔洛韦，或万乃洛韦， 剂量分别为 1.2g日或1g/日， 疗程510日 局部用药：可使用Cidofovir软膏或其他类似 抗病毒药物的软膏外用 疱疹病毒性脑炎： 首选阿昔洛韦，1-2g/日，或15mg/kg.d，静脉滴注 在早期进行治疗效果较好，为了防止疱疹病毒性脑 炎的复发，抗病毒药物治疗应持续21天以上。,18,巨细胞病毒感染的抗病毒治疗,首选药物为更昔洛韦，其次为磷甲酸用于治疗时，更昔洛韦用量为10mg/kg/日，静脉给药，连续使用21日更昔络韦也可应用于器官移植病人的巨细胞病毒感染的预防，通常用更昔洛韦10mg/kg/日，连续用药2周，然后减量为5mg/kg/日，连续用药3个月,19,慢性乙型病毒感染性肝炎的抗病毒治疗,20,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,LAM2,REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,21,最大限度的长期抑制 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,慢乙肝治疗总体目标,22,抗病毒治疗的一般适应证, HBeAg +, HBV DNA105 拷贝/mL （104 IU/mL） HBeAg-, HBV DNA 104 拷贝/mL （103 IU/mL） ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应 10ULN， TB2ULN 如ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如Knodell HAI 4，或G2，或S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。,24,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证,代偿期肝硬化HBeAg+:BV DNA 104拷贝/ML （103 IU/ML）HBeAg-: HBV DNA 103拷贝/ML （102 IU/ML）ALT正常或升高失代偿期肝硬化只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。,25,抗HBV的药物,普通干扰素IFN a2aIFN a2bIFN a1bPEG-IFN PEG-IFN a2aPEG-IFN a2b,核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替洛福韦,26,Fig. 1. Rates of HBe seroconversion, undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy with pegylated interferon alpha-2a (PEG-IFN),lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) and tenofovir (TDF) in HBeAg-positive patients with CHB in randomizedclinical trials. These trials used different HBV DNA assays and they were not head-to-head comparisons for all the drugs; thus, these numbersare onlyindicative and should be considered with caution.,27,Fig. 2. Rates of undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy with pegylated interferon alpha-2a (PEG-IFN), lamivudine (LAM),adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) and tenofovir (TDF) in HBeAg-negative patients with CHB in randomized clinical trials. These trials used different HBV DNA assays and they were not head-to-head comparisons for all the drugs; thus, these numbersare only indicative and should be considered with caution.,28,Fig. 3. Cumulative incidence of HBV resistance to lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) and tenofovir (TDF) in published pivotal trials in NUC-naive patients. For method of calculation, see ref. 29. These trials included different populations, used different exclusioncriteria and different follow-up endpoints.,29,慢乙肝患者抗病毒药物选择的原则和策略,对年青的HBeAg（+）的初治患者，首选干扰素治疗选用核苷（酸）类药物的初治患者可选择 强效低耐药的抗病毒药物 选择抗病毒药物的优化治疗策略对治疗不佳或耐药的患者应选择抗病毒药物的联合治疗,30,干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗程,IFN和Peg-IFN: HBeAg(+) 至少 1年 HBeAg(-) IFN和Peg-IFN1年,31,HBeAg+ CHB应用 NA的疗程和停药标准, 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变，且总疗程至少已达2年者，可考虑停药 但延长疗程可减少复发,32,HBeAg- CHB应用 NA的疗程和停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变，且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,33,核苷(酸)类药物治疗的相关问题,治疗前相关指标基线检测： (1) 生物化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等 (2) 病毒学标志：主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe (3) 根据病情需要，检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等治疗过程中相关指标定期监测： (1) 生物化学指标：治疗开始后每个月1次、连续3次，以后随 病情改善可每3个月1次 (2) 病毒学标志：主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般 治疗开始后13个月检测1次，以后每36个月检测1次 (3)根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标,34,核苷(酸)类药物治疗的相关问题,预测疗效和优化治疗： 除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率 因此，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结 果给予优化治疗。密切关注患者治疗依从性问题： 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，提高患者 依从性。过早随意停药会带来严重不良后果少见、罕见不良反应的预防和处理： 核苷(酸)类药物总体安全性和耐受性良好，主要少见、罕见严重不良反 应有肾功能不全、 肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等 预防和处理：治疗前仔细询问相关病史，以减少风险； 对治疗中 出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现如 全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察；一 旦确诊为尿毒 症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或 改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。,35,核苷(酸)类药物耐药的预防和治疗,严格掌握治疗适应证，避免和减少不必要的用药谨慎选择核苷(酸)类药物： 选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 优化治疗 对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，尽早采用 无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗治疗中密切监测，根据优化治疗原则，病毒学应答，尽早联合使用抗病毒药物，实施个体化治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,36,耐药病人的挽救治疗,*Truvada = TDF + emtricitabine (FTC),37,尽量避免单药序贯治疗,有临床研究结果显示，因对某一核苷(酸)类药物发生耐药而先后改用其他苷(酸)类药物治疗，可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。,38,特殊情况的处理,治疗应答不佳病人的处理应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者HBV、HCV合并感染患者的治疗HBV和HIV合并感染患者的治疗乙型肝炎导致的肝衰竭乙型肝炎导致的HCC肝移植患者妊娠相关情况处理儿童患者,39,应用化疗和免疫抑制剂治疗者，应检测HBV-M,如：HBsAg+ 治疗前1周开始服用NUCHBsAg- 抗HBc+ 密切随访HBV DNA和HBsAg 预期疗程12m者 可选用 LAM（I）或LdT预期疗程更长者 优先选择ETV或 ADV（II）根据病情决定停药时间HBV DNA103cp/ml 停药标准同普通CHB停药后易复发干扰素应避免使用,应用化疗和免疫抑制剂治疗的慢乙肝患者的处理意见,40,乙肝患者妊娠时的抗病毒治疗,育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用IFN或核苷(酸)类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗,41,42,慢性丙型肝炎抗病毒治疗的进展,43,抗HCV药物研究进展,目前丙型肝炎抗病毒治疗的主要药物 IFN PEG-IFN, RBV正在研发的新药 新型干扰素制剂: 白蛋白干扰素, IFN, IFN,等 丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗 (specifically targeted antiviral therapies for HCV; STAT-C) 药物或称直接抗病毒药 物（direct-acting antivirals,DAA),44,干扰素治疗慢性丙型肝炎的进展,Strader DB, et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C. Hepatology 2004;39:1147-1171.,SVR (%),IFN6m,IFN/RBV6m,PEG-IFN /RBV12m,IFN12m,IFN/RBV12m,PEG-IFN12m,1986,1998,2001,2002,6,16,34,42,39,54-56,RGT,70-80,2008,45,2017/12/7,45,病毒学应答的定义(1),46,2017/12/7,46,病毒学应答的定义(2),47,慢性丙型肝炎的标准化治疗(SOC),基因1/4型：PEG IFN -2a，180 g/周， 利巴韦林 ,1,000mg 75kg; 疗程48周PEG IFN -2b ，1.5 g/kg/周， 利巴韦林 800mg 105kg治疗48周基因2/3型：PEG IFN -2a，180 g/周，利巴韦林 800/天PEG IFN -2b ，1.5 g/kg/周，利巴韦林,800mg/天治疗24周,48,标准治疗所获得的SVR,36%,65%,RVR/TOTAL=16%,49,初始应答后病毒持续抑制时间的长短与SVR相关,RVR,50,HCV G1/4患者RGT抗病毒治疗PEG-IFN2a 180ug/w+ RBV,1,000mg 75kg/G1,4PEG-IFN2b 1.5ug/kg.w +RBV,800mg 105kg/G1,4,EASL. J Hepatology 2011,51,HCV G2/3患者RGT抗病毒治疗PEG-IFN2a 180ug/w OR PEG-IFN2b 1.5ug/kg.w +RBV,800mg,EASL. J Hepatology 2011,52,丙型可以治愈：SVR = 治愈,N=366 PEG-IFN alfa-2b + RBV治疗后达到SVR, N=201例不应答者, 随访 5年达到SVR者，99%随访5年后仍HCV RNA()达到SVR且ALT 正常者, 91% (174/192) 5年期间ALT持续正常达到SVR者，5年期间无一例发生肝病进展SVR = 病毒清除 = 治愈The endpoint of therapy is sustained virological response. Once obtained, SVR usually equates to cure of infection in more than 99% of patients,Manns M et al. EASL 2008; Abstract 804EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatology 2011,53,1/4基因型HCV感染者诊断和治疗程序,抗HCV (+), HCV-RNA(+),G1,肝活检病理学检查,明显纤维化F1,无明显纤维化F1,PEG-IFN+RBV治疗,治疗12周时监测HCV-RNA,cEVR（HCV-RNA-),pEVR（HCV-RNA2Log,Null nonresponder(HCV-RNA+),治疗48周,48周时EVR, 72周时SVR,24周LVR,24周HCV-RNA+Partial nonresponder,72周EVR, 96周SVR,停止现行治疗,定期随访,Ghany MG, HEPATOLOGY, 2009, 1335-1374,54,2/3基因型HCV感染者诊断和治疗程序,抗HCV(+), HCV-RNA(+),G2/3,肝活检病理学检查(选择性),PEG-IFN+RBV治疗,24周时监测HCV-RNA,HCV-RNA-(ETR),HCV-RNA+,48周时HCV-RNA- (SVR),治疗失败(停止现行治疗),Ghany MG, HEPATOLOGY, 2009, 1335-1374,4周时监测HCV-RNA,HCV-RNA-,HCV-RNA+,12周时监测HCV-RNA,HCV-RNA+,HCV-RNA-,48周时监测HCV-RNA,HCV-RNA- (ETR),HCV-RNA+,72周时HCV-RNA- (SVR),55,AIDS的抗病毒治疗,56,抗逆转录病毒治疗（ART）治疗目标,最大限度地抑制病毒的复制，保存和恢复免疫功能，降低病死率和HIV 相关性疾病的发病率，提高患者的生活质量，减少艾滋病的传播。,57,开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机,成人及青少年开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机如果无法检测CD4 细胞数并且出现临床症状的时候，淋巴细胞总数1200/mm3 时可以开始ART。在开始进行抗逆转录病毒治疗前，如果病人存在严重的机会性感染，应控制感染后，再开始治疗。,58,婴幼儿和儿童开始抗逆转录病毒治疗的指征和时机,婴幼儿期： 对于小于18 个月婴儿体内有来自母体抗 HIV 抗体，因此首选应用HIV DNAPCR 法检测,阳性可早期诊断HIV 感染；如无条件时，也可用HIV RNA PCR 法来代替，两次检测阳性也可诊断HIV感染 考虑 到婴幼儿病情进展要比大龄的儿童和成人快，对于25%，建议延迟治疗、定期随访, 监测临床表现、免疫学及病毒学指标的变化。,59,Initiating Antiretroviral Therapy in Treatment-Naive Patients,ART is recommended for all HIV-infected individuals . The strength of this recommendation a varies on the bas is of pretreatment CD4 cell count: CD4 count 500 cells /mm3(BI I I ) Regardles s of CD4 count, initiation of ART is s trongly recommended for individuals with the following conditions : Pregnancy (AI ) (see perinatal guidelines for more detailed discussion) History of an AIDS-defining illness (AI ) HIV-associated nephropathy (HIVAN) (AI I ) HIV/hepatitis B virus (HBV) coinfection (AI I ),/guidelines on 4/22/2012,60,成人及青少年ARV的几种推荐用药方案,根据目前国际上已有的ARV 药物可以组成2NRTIs 为骨架的联合NNRTI或PI,或融合抑制剂，或CCR5 antagonists，或integrase strand transfer inhibitors的方案，即至少3种药物，跨2类药物的联合治疗，也称为高效抗逆转录病毒治疗（HAART) 一线推荐方案： AZT（或d4T）+3TC +EFV（依非韦伦）或NVP（奈韦拉平） 替代方案 （1）AZT（或d4T）+3TC+IDV （2）ddI + d4T+ EFV（或NVP） （3）AZT+ddI+EFV（或NVP）,61,What to Start: Initial Combination Regimens for the Antiretroviral-Naive Patient (Last updated March 27, 2012; last reviewed March 27, 2012),/guidelines on 4/22/2012,62,特殊人群的ARV,1儿童:与成人相似