南医大药物分析第18章 药物制剂分析

药物制剂分析,原料制剂 加入赋形剂、稀释剂、附加剂（稳定剂、抗氧剂、防腐剂、着色剂等），并经过适当的工艺流程。 （1）可以更好的发挥疗效 （2）降低药物毒副作用 （3）方便使用、贮存和运输,药物制剂,第一节 药物制剂分析的特点,片剂、注射剂、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂（乳膏剂、糊剂）、眼用制剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、气雾剂（粉雾剂、喷雾剂）、膜剂、颗粒剂、口服溶液剂（口服混悬剂、口服乳剂）、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、洗剂（冲洗剂、灌肠剂）、搽剂（涂剂、涂膜剂）、凝胶剂、贴剂等。,药典收载的制剂,第一节 药物制剂分析的特点,1、复杂性 原料药：药物的理化性质 制 剂：（1）药物的理化性质 （2）附加成分有无干扰 （3）干扰程度如何 （4）如何消除或防止干扰 （5）复方制剂各有效成分间的干扰,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,1、复杂性 阿托品 原料非水碱量法 片剂、注射剂酸性染料比色法 阿司匹林 原料直接滴定法 片剂两步滴定法 肠溶剂两步滴定法 栓剂HPLC 法,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,2、分析项目要求不同 原料药：按药典规定项目逐项检验，均要合格 制 剂：用合格原料投料制备，故原料药的检查项目在制剂分析中一般不再重复；主要检查在制剂制备或贮存过程中可能产生的杂质。 如：盐酸普鲁卡因注射液检查对氨基苯甲酸,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,3、各剂型有特定的质量标准 各种制剂按制剂通则要求检查相关项目 片剂：重量差异；崩解时限；溶出度；释放度；含量均匀度等 注射剂：装量差异；色泽、澄明度；pH值、碘值；皂化值；无菌、热原；不溶性微粒等,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,4、对分析方法的要求不同 原料药：侧重方法的准确度和专属性。定量分析首选容量分析法；鉴别首选化学法。 制 剂：考虑方法的专属性和灵敏度。鉴别和含量测定首选光谱法、色谱法。,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,5、结果表示与限度要求不同 原料药：求实际百分含量，允许范围较窄 如：98.5% 以上（上限101.0%） 99.5% 以上（上限101.0%） 阿司匹林原料 纯度99.5%以上,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,5、结果表示与限度要求不同 制 剂：求标示百分含量，允许范围较宽 如：95.0 % 105.0 % 90.0 % 110.0 % 93.0 % 107.0 % 阿司匹林片95.0%105.0%,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,6、取样要求有代表性 片 剂：10/20片，研细，称取部分细粉测定 注射剂：10/20支，混合后取部分测定,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,7、复方制剂的分析 附加剂的影响 药物之间的相互影响,制剂分析的特点,第一节 药物制剂分析的特点,1、理化性质2、剂型3、附加剂种类4、含量5、阴性对照：按处方比例取测定组分以外的成分，制成制剂，作为对照,制剂分析方法的设计与选择,第一节 药物制剂分析的特点,（一）重量差异（二）崩解时限,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）重量差异 按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度。 检查原因：片剂生产过程中，由于颗粒的均匀度、流动性以及生产设备等原因，都会引起片剂重量的差异，从而引起各片间药物含量的差异。,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）重量差异 检查方法： （1）取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重； （2）分别准确称定每片的重量； （3）计算每片片重与平均片重差异的百分率。,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）重量差异 重量差异限度： （1）平均片重0.30g以下，7.5% （2）平均片重0.30g及以上，5% 重量差异要求：20片中超过重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍。,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）重量差异 糖衣片和肠溶衣片的检查：需在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣，包衣后不再检查重量差异。,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）崩解时限 固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查，崩解溶散并通过筛网所需时间的限度。 检查原因：片剂在口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收。,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）崩解时限 检查用仪器：升降式崩解仪,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,加热控温装置,烧杯,金属支架,吊篮,（二）崩解时限 测定条件：,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,371oC,移动距离552mm往返频率3032/min,上升时水面下15mm下降时距底部25mm,（二）崩解时限 测定方法与要求： 普通片剂：6片，每片均应在15min内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合要求。 糖衣片：应在1小时内完全崩解； 薄膜衣片：可改在盐酸溶液（91000）中检查，应在30min内全部崩解；,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）崩解时限 测定方法与要求： 肠溶衣片：在盐酸溶液（91000）中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中检查，1小时内应全部崩解。,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）崩解时限 测定方法与要求： 泡腾片：取1片置于200ml水中，水温为1525oC，应有大量气泡放出，当片剂或者碎片周围气体停止逸出时，片剂应崩解、溶解或者分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，按上述方法检查6片，每片均应在5min内崩解。,一、片剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）含量均匀度 小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片（个）含量复合标示量的程度。,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）含量均匀度 检查对象： 片剂、硬胶囊剂、注射用无菌粉末（标示量不大于25mg或主药含量小于25%）； 其他制剂（内容物非均一溶液的软胶囊、单剂量包装的口服混悬液、透皮贴剂、吸入剂和栓剂）,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）含量均匀度 检查对象： 复方制剂仅检查符合上述条件的组分。 凡检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）含量均匀度 检查方法： 取供试品10片, 分别测定每片以标示量为100的相对含量X 求其均值X 标准差S A =100- X ,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）含量均匀度 判定方法： A+1.80S15.0时，符合规定 A+S15.0，不符合规定 A+1.80S15.0，且A+S15.0，取20片复试，计算30片的值X、S和A值， A+1.45S 15.0，符合规定 A+1.45S 15.0，不符合规定,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）含量均匀度,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）溶出度 药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。 片剂质量控制的一个重要指标 检查对象：难溶性药物（普通片剂、胶囊剂等） 凡检查溶出度的制剂不再检查崩解时限,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）溶出度 测定原理：Noyes-Whitney方程 dw/dt=KS（Csat-Csol） K为溶解速度常数；S为表面积 溶出介质的量 温度,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）溶出度 测定方法： （1）转篮法 （2）浆法 （3）小杯法,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）溶出度 溶出度仪,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）溶出度 转篮法,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）溶出度 浆法,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,1000ml,（二）溶出度 小杯法,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,250ml,（二）溶出度 判定方法： （1）每片均不低于规定限度（Q） （2）12片低于Q，但不低于Q-10%，且平均溶出度不低于Q,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）溶出度 判定方法： （3）12片低于Q，仅一片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q，另取6片复试。12片中仅有13片低于Q，其中仅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q。,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（三）释放度 药物从缓释制剂、控释制剂以及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速率和程度。 凡检查释放度的制剂不再检查崩解时限,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（三）释放度 测定仪器方法同溶出度测定法 取样时间点：至少3个 （1）考察药物是否有突释（0.52 h） （2）确定释药特性（50%） （3）考察释药是否完全（75%） 取样后及时补充所耗溶剂,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（三）释放度 第一法：缓释制剂、控释制剂 第二法：肠溶制剂 第三法：透皮贴剂,二、片剂的含量均匀度和溶出度测定,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）装量 取样量：2ml，5支 2ml，3支 测定方法：体积测量 判定标准：每支装量均不得少于标示量,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）装量 注意事项： （1）开启时避免损失，室温下检视 （2）量具的大小应使待测体积至少占其额定体积的40 （3）油溶液或混悬液，加温摇匀，室温检视 （4）50ml以上注射液及注射用浓溶液照“最低装量检查法”检查,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）装量 “最低装量检查法”,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（二）装量差异 检查对象：注射用无菌粉末 检查方法：减重法,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（三）可见异物 存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，粒度或长度通常大于50um。 检查意义：不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应，堵塞毛细血管,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（三）可见异物 检查方法：（1）灯检法,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（三）可见异物 检查方法：（2）光散射法,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（四）无菌 无菌检查的实验条件：环境洁净度10000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行，全过程应严格遵守无菌操作，防止微生物污染。检查中应取相应溶剂和稀释剂同法操作，作为阴性对照。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（四）无菌,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（四）无菌 检查方法：（1）直接接种法 好氧菌、厌氧菌：硫乙醇酸盐液体培养基 真菌：改良马丁培养基 接种后培养14天 阳性对照 阴性对照,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（四）无菌 检查方法：（2）薄膜过滤法,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（四）无菌 检查方法：（2）薄膜过滤法,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（四）无菌 方法验证：检验量的供试品在检验条件下无抑菌作用。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（五）热原 药品中含有的能引起体温升高的杂质 包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。 主要是细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（五）热原 注入人体的注射剂中含有热原量达1ug/kg就可引起不良反应，发热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。该现象称为“热原反应”。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（五）热原 检查方法：家兔法 （1）3只家兔 （2）测定正常体温 （3）耳静脉注射 （4）每隔30min测定体温，6次 （5）最高体温-正常体温,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（五）热原 判定方法： （1）体温升高均低于0.6oC，且体温升高总和低于1.4oC （2）复试（另取5只），其中体温升高超过0.6oC的不超过一只，8只家兔体温升高总和不超过3.5oC,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（六）细菌内毒素 细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成。 当细菌死亡或自溶后便会释放出内毒素。因此，细菌内毒素广泛存在于自然界中。如自来水中内毒素的含量为1100 EU/ml。 热原主要来源于细菌内毒素 热原检查和细菌内毒素检查择一即可。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（六）细菌内毒素 检查原理：鲎试剂与细菌内毒素的凝集反应。 1956年美国人Bang发现美洲鲎血液遇革兰氏阴性菌时会产生凝胶。其后Levin和Bang研究发现微量革兰氏阴性菌内毒素也可以引起凝胶反应，从而创立了鲎试剂检测法。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（六）细菌内毒素 鲎试剂是从鲎的蓝色血液中提取变形细胞溶解物，经低温冷冻干燥而成的生物试剂。目前国际上销售的鲎试剂有两种，一种称美洲鲎试剂；另一种称东方鲎试剂，两者有相同的功效。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（六）细菌内毒素 在美国，鲎试验被称作为“细菌内毒素试验”收载于1980年20版美国药典。随后英、德、意、日以及中国相继在药典中收载了这一检查法。此后鲎试验逐渐替代家兔热原试验，但部分药品由于自身特殊性无法通过稀释法消除干扰，因此鲎试验还无法完全取代家兔热原试验。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（六）细菌内毒素 检查方法：（1）凝胶法 样品管 阳性对照管 阴性对照管 样品阳性对照管,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（六）细菌内毒素 检查方法：（2）光度测定法 浊度法：终点浊度法、动态浊度法 显色基质法：凝固酶催化底物,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（六）细菌内毒素 检查方法：（2）光度测定法,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（七）不溶性微粒 可见异物检查，只能检出50um以上微粒 在可见异物检查符合规定后，检查溶液型静脉用注射液中不溶性微粒的大小及数量。 检查方法：显微计数法、光阻法,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（七）不溶性微粒 检查方法：显微计数法 （1）抽滤、洗涤 （2）干燥 （3）显微测量（100）,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（七）不溶性微粒 判定依据：显微计数法 （1）标示量100ml以上：每1ml中10um以上微粒不超过12个，25um以上微粒不超过2个； （2）标示量100ml以下：每个供试容器中10um以上微粒不超过3000个，25um以上微粒不超过300个。,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（七）不溶性微粒 检查方法：光阻法 （1）狭小检测区域 （2）微粒阻挡入射光 （3）信号强度变化 （4）信号频度变化,三、注射剂的常规检查项目,第二节 片剂和注射剂的分析,（一）片剂测定的常见干扰 1、糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等） 还原性：乳糖 葡萄糖淀粉、糊精、蔗糖 干扰氧化还原滴定,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（一）片剂测定的常见干扰 1、糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等） 阴性对照，如消耗滴定剂 （1）改用其他方法 （2）使用氧化性较弱的滴定剂,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（一）片剂测定的常见干扰 1、糖类（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等） FeSO4的含量测定 原料: KMnO4滴定法 片剂：铈量法Ce(SO4)2 只能氧化Fe2+ Fe3+ 而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（一）片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 Mg2+：干扰配位滴定，logKMY=8.64 pH67.5，酒石酸掩蔽,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（一）片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 硬脂酸根离子：干扰非水滴定 （1）提取分离法：脂溶性药物 硫酸奎尼丁 原料药 非水滴定 片 剂 氯仿提取后非水滴定,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（一）片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 硬脂酸根离子：干扰非水滴定 （2）草酸，酒石酸等掩蔽 硬脂酸镁+ 酒石酸酒石酸镁+硬脂酸 草酸镁、酒石酸镁在冰醋酸中难溶，硬脂酸在冰醋酸中不显酸性，对测定无影响。,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（一）片剂测定的常见干扰 2、硬脂酸镁 硬脂酸根离子：干扰非水滴定 （3）改用其它方法 盐酸氟奋乃静 原料药 非水滴定 片 剂 UV法,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（一）片剂测定的常见干扰 3、滑石粉 对比色法、紫外法及旋光法均有影响 利用它不溶于水及有机溶剂的特性，过滤除去后再测定。,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（二）注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 干扰氧化还原滴定：碘量法、铈量法、亚硝酸钠滴定法等。,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（二）注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 （1）加入掩蔽剂： 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等 甲醛、丙酮,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,还原性,（二）注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 （2）加酸分解： 亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等 （3）加入弱氧化剂： 先将抗氧剂氧化，而不氧化药物 过氧化氢、硝酸,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（二）注射剂测定的常见干扰 1、抗氧剂 （4）利用吸收光谱差异测定 维生素C：243nm 盐酸氯丙嗪注射液：254nm、306nm 盐酸异丙嗪注射液：247nm、299nm,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（二）注射剂测定的常见干扰 2、溶剂油 （1）有机溶剂稀释法： 对某些含量较高，而测定方法中规定取样量较少的注射剂，可经有机溶剂稀释以使油溶液对测定的影响减至最小。 乙酸羟孕酮注射液：甲醇稀释,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（二）注射剂测定的常见干扰 2、溶剂油 （2）萃取法： 选择适当的溶剂，将药物提出后再进行测定 黄体酮注射液：甲醇提取,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,（二）注射剂测定的常见干扰 2、溶剂油 （3）柱色谱法： 丙酸睾酮注射液 利用极性差异分离,一、常见干扰,第三节 片剂和注射剂的含量测定,1、复方制剂是含有两种及两种以上的有效成分的药物制剂；2、分析方法比原料药、单方制剂更为复杂，不仅附加成分或辅料会干扰测定，各有效成分之间亦会相互干扰；3、若各有效成分之间互不干扰，可不经分离直接测定各成分；,一、复方制剂分析的特点,第四节 复方制剂分析,4、若各有效成分之间相互干扰，可经处理或分离后测定；5、对于多种成分难于逐个分析，可先选择1-2个主成分测定以控制质量。,一、复方制剂分析的特点,第四节 复方制剂分析,（一）不经分离直接测定 利用各成分的物理化学性质的差异，采用专一性较强方法直接分别测定各成分。 1、葡萄糖氯化钠注射液 葡萄糖：利用其旋光性，测