耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考

施毅,耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考,主要内容,背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略,NO ESKAPE,屎肠球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯杆菌艰难梭菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肠杆菌属,KPC,NDM1,Rogers BA, et al. Clin Infect Dis 2011;53:49.,多重耐药菌,最常见铜绿和克雷伯菌属最近不动杆菌属变得越来越常见,抗生素耐药的后果何在?,发病率/死亡率上升医疗费用上升有效抗生素减少,耐药和非耐药感染：病死率的对比,Roberts RR et al. Clin Infect Dis 2009; 49:1175-84,耐药菌感染死亡率更高。,革兰阴性菌耐药的费用,SICU中604 例革兰阴性菌感染，467 敏感菌和137 耐药*,*Resistance was defined as resistance to all drugs in 1 of these antibiotic classes: aminoglycosides, cephalosporins, carbapenems, and fluoroquinolones.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,13,1,29,13,0,5,10,15,20,25,30,35,住ICU时间,(Days),住院时间,(Days),耐药G感染,敏感G感染,$29,604,$80,500,$0,$20,000,$40,000,$60,000,$80,000,$100,000,医院费用,Evans HL et al. Crit Care Med. 2007;35:89-95.,耐药菌感染医疗费用更高,我们是否束手就擒?,抗生素管理的目标,Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:434-438.,对抗不断涌现的耐药,控制费用,改善临床预后,抗生素管理,抗生素过度使用 抗生素选择欠合理 疗程过长不能降阶梯到更合适的药物向口服治疗转换延缓,避免不遵循抗生素管理的原则,感染控制是有效的!,主要内容,背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略,不动杆菌我们有哪些对策?,鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力。 这种“开启”基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度， 这种情形常见于ICUs,Fournier et al PLoS Genetics 2006:2:e7,WORLD WIDE NOW,对环境表面和手进行脱污染的方法去除不动杆菌有效控制流行 如果能发现问题，就可能解决问题,不动杆菌生物学,危险因素,基础疾病长时间住ICU高APACHE II先期A/B使用侵袭性通道免疫抑制侵袭性通气,感 染,鲍曼不动杆菌主要导致肺部， 泌尿道， 血流或外科伤口感染.最近， 报告脑膜炎， 腹膜炎和罕见心内膜炎主要危险因素包括侵袭性操作， 如机械通气， 中心静脉或泌尿道导管， 和广谱抗生素。,Michalopoulos and Falagas Expert Opinion 2010;11:779-88Fournier 42:692-9,后 果,Fournier 42:692-9,病死率从普通病房的5%到ICU中的54%,与鲍曼不动杆菌感染相关， 提示这种细菌的存在一定量的毒力因子,进来研究表明，MDR不动杆菌感染粗病死率极高而且多发生在重症病人,Maragakis and Perl Clin Infect Dis 2008;46:1254-63,Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.,多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染,在教学医院的3个ICU第1阶段: 预干预 第2阶段: 干预第3阶段: 随访干预措施手卫生接触预防监测定植和感染的患者1:100次氯酸钠环境消毒感染率: 第2阶段下降66%，第3阶段下降76%,Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.,5,4.5,4,3.5,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,例数/1000患者日,Jan,Mar,May,Jul,Sep,Nov,Jan,Mar,May,Jul,Sep,Nov,Jan,Mar,May,Jul,Sep,Nov,Jan,2005,2006,2007,第1阶段,第2阶段,第3阶段,用洗涤剂/酚醛化合物替换次氯酸钠溶液,开始干预,多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染,抗生素治疗依据敏感性,针对革兰阴性 “主打产品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平 碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加环素粘菌素粘菌素+利福平 或 碳青霉烯,未作测试大剂量碳青霉烯 (+利福平+/- 粘菌素)吸入粘菌素米诺环素 (?),中国美罗培南监测研究(CMSS) 2003-2008,Wang H et al. IJAA 2010;35:227-34,P. aeruginosa n= 548 : A. baumannii n=486,针对鲍曼不动杆菌的联合治疗,Liang W et al BMC Infectious Diseases 2011，11:109,美罗培南和舒巴坦对临床分离鲍曼不动杆菌体外协同实验,Killer CR et al Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:317-22,时间-杀菌 评估: PB + 美罗培南协同,Time-kill assay (mean colony counts of all isolates),Pankey GA and Ashcraft DS Diagn Microb Inf Dis 2009;63:228-32.,不动杆菌脑膜炎,我们回顾了这种难治状况 (注意耐药菌报告的偏倚)我们建议:延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV 室内给药 (reviewed by Falagas)考虑加用利福平不使用替加环素,Kim B-N et al Lancet Infect Dis 2009;9:245-55，,VAP情况与此甚是相似,碳青霉烯应用(MICs上升),连续注射与延长输注时间结果没有差别， 但是延长输注时间简单易行双重(革兰阴性) 覆盖和协同可能有助,可能的新型化合物,Ali et al J Antimicrob Chemother 2009;64:1067-70,主要内容,背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略,铜绿假单孢菌我们有哪些对策?,发病和疾病,有合适的诱发条件，几乎身体的任何部位均可发生感染,EndocarditisRespir infectionsBacteremia and SepticemiaCNS infectionsEar infections including external otitisEye infectionsBone and joint infectionsUTIsGI infectionsSSTIs, including wound infections, pyoderma and dermatitis,疾病,IMP-7,IMP-18,IMP-11MP-6IMP-16,IMP-1,IMP-1IMP-4IMP-9,IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11,IMP-1,IMP-7,IMP-4,IMP-1 IMP-2 IMP-5IMP-12 IMP-13,IMP8,Epidemiology of IMP-type MBLs,VIM-7,VIM-2,VIM-8,VIM-11a,VIM-6,VIM-3,VIM-1 VIM-2 VIM-4,VIM-1,VIM-5,VIM-9 VIM-10 VIM-11b,Epidemiology of VIM-type MBLs,Most common,大量研究表明，铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关；除了抗生素选择的合理性，抗生素的剂量等因素外，延迟治疗的时机也是重要因素。,临床治疗的不足：治疗时机,早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染可有效降低死亡率,Kaplan-Meier 死亡率(%),Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64,收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异,16/115,29/98,经验性抗铜绿假单胞菌治疗,目标性抗铜绿假单胞菌治疗,延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染可导致患者死亡率上升,确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%,Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-5,30-天死亡率(%),72小时,MDR绿脓杆菌感染药物治疗,经验性选择有效抗菌药物联合治疗、老药新用粘菌素洗手接触时需注意Gowns/glovesDedicate non-critical devices to patient room环境脱污染避免不同病房之间病人传播,中华医学会社区获得性肺炎诊断和治疗指南,对于有铜绿假单胞菌感染危险的需入住ICU的CAP重症患者，应选用具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（如美平） 静脉注射大环内酯类（必要时同时联用氨基糖苷类） 或 注射喹诺酮类,ATS 2005年 医院获得性肺炎治疗指南,Am J Respir Crit Care. 2005, 17I(4)：388-416.,有多重耐药菌（MDR）感染危险因素或晚发的不同严重程度的HAP，可选用有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类(如美平等 )，联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物,Meropenem is harder to get resistance than imipenem in P.A,碳青霉烯类耐药机制,通透性下降,泵出亢进,产生碳青霉烯酶,靶蛋白酶的变异,药物浓度越低，越容易发生突变，引起耐药；美平比亚胺培南发生突变的可能性低,Isolation frequency of carbapenem-R P.aeruginosa Mutants (10 strains),Sakyo et al., J Antibiotics (Tokyo) 2006;59:220; Author opinionSumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996,Frequency of highly Meropenem-resistant mutants must be extremely low - since these require two mutation events, incident rate is 1014,碳青霉烯类耐药机制,One step OprD的缺失 （亚胺培南）Multiple steps （美罗培南）泵的上调 （Upregulated efflux）OprD的缺失 （Loss of OprD）Beta-lactamase hyperproduction,D通道缺失和泵出亢进的突变发生率为:美平发生耐药的几率极低需要两步突变，突变发生率为1014Sumita Y. et al.; Chemotherapy 1996;42:47-56,CID 2002,34(5):634640, 2002,MDR绿脓杆菌耐药机制,不考虑细菌接种量的因素，过表达MexA-MexB-OprM外排泵均不会造成所试验抗生素失效；也不会导致耐药选择增加。外排机制对-内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 57 (2007) 153-161,Eriguchi，et al. Ringhou to Biseiboutu,35:95-102, 2008,500 mg、30分静注,美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变浓度比较,该研究显示美平与亚胺培南的耐药可能性是有区别的。美平的耐药性更低。,23家美国医院的652株铜绿假单胞菌对两种碳青霉烯药物的MIC值分布,Nicolau DP. 2008，Data on file.,美平的峰值,亚胺培南的峰值,对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南,碳青霉烯类抗生素的对绿脓杆菌的抗菌活性,对于绿脓杆菌，美平的抗菌活性最高,J Infect Chemother, 2005,11:64-70,3233株,CHINET: 绿脓杆菌耐药率变迁,主要内容,背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略,防止耐药的策略,多种抗生素的使用 Antibiotic heterogeneity降阶梯 Deescalation短抗生素疗程 Short antibiotic coursesPK/PD导向的剂量优化 PK/PD optimized dosing,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50,Maximizing TMIC提高剂量安全性前体增加给药频率延长输注时间, -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure,美罗培南的连续静脉点滴,回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰阴性杆菌VAP患者两组分别为美罗培南 1克 每6小时一次连续输注美罗培南 1克 30分钟输注 每6小时一次,Lorente