姜备海从指南、循证实验到临床氯吡格雷应用解读姜备海PowerPoint演示文稿

从指南、循证实验到临床-氯吡格雷应用解读,浚县人民医院神经内科二病区 姜备海,病史,刘XX, 男 64岁，住院号：352708 以“发现右侧肢体无力并进行性加重伴不能言语5小时”于2013.03.21入院， 现病史：患者于2013.03 .20 夜间10点休息，第二天早晨起床时发现左侧肢体无力，上肢抬举费力，下肢行路右偏，无头痛、头晕、视物旋转、复视、耳鸣、恶心、呕吐，无胸闷、心悸、呼吸困难，无肢体抽搐及大小便失禁，未作特殊处理，患者吃早饭时出现持物不稳，为进一步治疗入院，途中出现不能言语，右侧上下肢全瘫。,病史,既往史；发现高血压病5年，未正规治疗，血压控制不详，冠心病史5年，未正规治疗。发现糖尿病5月，未治疗，血糖控制不详。无烟酒等不良嗜好。,体格检查,入院查体：T:37 P:80次/分 R:20次/分 血压:左142/87右143/94mmHg，心率80次/分，未闻及早搏。神经系统：神志清，精神差，混合性失语，查体不配合，右侧中枢性面舌瘫，右侧肢体肌力0级，右侧病理征阳性。NIHSS：12分,实验室检查,入院血糖14.9mmol/L,血常规：白细胞：11.55109/L，中性10.60109/L，尿常规：葡糖糖+3，蛋白+1，总胆固醇5.89mmol/L，C反应蛋白24.38%，糖化血红蛋白7.9。心电图：窦性心律，偶发室性早搏。,影像检查,头颅CT：多发腔梗。头颅MRA+MRI：左侧额叶大面积脑梗塞，桥脑、双侧脑室体旁及左侧顶叶多发梗塞或缺血灶，左侧颈内动脉颅内段重度狭窄，右侧颈内动脉颅内段局部狭窄，左侧大脑中动脉及双侧大脑前动脉闭塞或重度狭窄，双侧大脑后动脉多发狭窄,MRI,MRA,MRA,入院诊断,初步诊断：脑梗塞 左侧颈内动脉系统 CISS分型大动脉粥样硬化性 低灌注/血栓清除能力下降 大脑前动脉狭窄不伴梗死 左颈内动脉（重度狭窄） 动脉粥样硬化性 高血压病1级 冠心病,ESSEN卒中危险评分（ESRS）,入院治疗,氯吡格雷： 75mg qd阿托伐他汀 ；20mg qd停用降压药物胰岛素控制血糖12u 8u皮下羟乙基淀粉；500ml IVgtt qd一般治疗治疗的循征依据？,CAPRIE-研究设计,平均随访时间: 1.9年,符合入选标准的人群,1周 缺血性卒中 6 月 心梗 35 天 已确诊的 外周动脉病,氯吡格雷组75mg/天 n=9599,第一天,36个月,36个月,第一天,阿司匹林组325mg/天 n=9586,R,前瞻性、随机、双盲设计,主要终点：缺血性卒中、心梗或血管性死亡。,CAPRIE Steering Committee. Lancet.1996;348:1329-39,CAPRIE是一项划时代的里程碑研究，使动脉粥样硬化血栓形成性疾病的二级预防进入了一个新阶段，也大力推进了全球卒中防治的进程。,C A P R I E样队列研究结果,氯吡格雷与阿司林预防缺血性事件比较（Clopidogrel VersusAspirin in Patients at Risk of IschemicEve nts，CA PRIE）研究显示，与阿司匹林单药比较，在缺血性卒中人群中单独应用氯吡格雷可额外降低8 %的卒中复发相对风险。对于伴有多种危险因素、更高复发风险的高危患者，心肌梗死、周围动脉闭塞性疾病、糖尿病、高胆固醇血症的患者，氯吡格雷单药和阿司匹林比较显示出更多的获益更多的优势。C A P R I E是最具代表性的显示氯吡格雷单用优于阿司匹林的试验，该试验纳入19 185症状性血管事件患者人群（包括M I、PA D或缺血性卒中），平均随访1.91年，结果显示单用氯吡格雷（75 m g/d）在预防联合血管性结局事件（包括缺血性卒中、MI或血管性死亡）方面显著优于阿司匹林（325 m g/d），氯吡格雷组较阿司匹林组总体相对风险降低8.7%（P =0.043）,C A P R I E样队列p o s t- h o c亚组分析,C A P R I E的另一项p o s t- h o c亚组分析了4496例有严重缺血事件即卒中或MI的患者（占全部CAPRIE研究病人的23.4%）后发现，与阿司匹林相比较氯吡格雷在随访3年内使MI、卒中或血管性死亡的R R R 降低14 .9 %，A R降低3.4%（P =0.045），显示了在具有更高危心脑血管病复发风险的症状性动脉粥样患者氯吡格雷具有明显的优势。此外，合并糖尿病患者，与阿司匹林比较氯吡格雷使MI、卒中事件和血管性死亡的R R R 降低11.9 % （P=0.042），也显示了更明显的优势。这提示在更高危的症状性动脉粥样硬化血栓形成患者，单用阿司匹林预防血管事件是有局限性的。,RRR: 17.1 % (95% CI: 4.4%28.1%)P=0.01,Primary Outcome Event Rate (%),0,2,4,6,8,10,Months Since Randomization,0,6,12,18,24,30,氯吡格雷75mg + ASA,安慰剂 + ASA,N=9,478,* Post hoc analysis.,8.8%,7.3%,对于高危人群，双重抗血小板治疗有显著获益*“CAPRIE样队列”,卒中风险分层指导抗血小板药物使用 Essen评分,1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events Lancet 1996;348:1329-1339,基于CAPRIE卒中亚组开发的卒中预测模型,阿司匹林氯吡格雷,氯吡格雷,阿司匹林或氯吡格雷,阿司匹林,脑动脉支架或其他血管成形术动脉-动脉栓塞事件,缺血性卒中或TIA，伴有(1)动脉粥样硬化性动脉狭窄(2)有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟,其他缺血性卒中或TIA,只有危险因素的高危人群（一级预防）,中危,中度高危,高危,极高危,根据临床个体化分层选择抗血小板药物,治疗方案,临床描述,危险分层,ESSEN评分的应用,高危，卒中风险4,中危，卒中风险6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞,卒中事件率/年(%),中国权威卒中指南高级别推荐：氯吡格雷是缺血性卒中二级预防首选药物,2010中国缺血性卒中二级预防指南,1. 中华神经科杂志.2010;43(2):154-160,对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发(I,A)。 抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物(I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著(I,A),2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓指南推荐：氯吡格雷优于阿司匹林,2012美国ACCP-9缺血性卒中抗栓和溶栓治疗指南,对非心源性缺血性卒中患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B)、或三氟柳(2B). 在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C).,1. Lansberg MG, et al. Chest 2012;141;e601S-e636S,卒中二级预防有效性试验（PRo F E S S，P reve ntio n Re gi m e n forEffectively Avoiding Second Strokes）研究-2008发表,结论；在预设的亚组和Post hoc分析中，大动脉粥样硬化亚型组显示 氯吡格雷优于复方制剂组的趋势，小血管组则显示出复方制剂组更有效的趋势，但差别无统计学意义。既往有卒中或TIA病史的患者中，阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂组显示更有效的趋势，而在伴有其他动脉粥样硬化性疾病人群中，氯吡格雷组则显示优于复方制剂组，但差别均无统计学差异。中国人群似乎显示氯吡格雷更有效，无统计学差异。对于合并多血管床事件或多种危险因素的高危卒中患者，应该考虑使用氯吡格雷，必要时可以谨慎地联用阿司匹林，并严密观察出血的风险。,ASA和ESO指南对非心源性卒中（大动脉粥样硬化性、腔隙性和隐匿性）抗血小板药物的推荐原则,氯吡格雷ASA指南推荐氯吡格雷可作为二级预防一线和初始治疗药物；可考虑应用氯吡格雷替代阿司匹林单用，特别是对于不能耐受阿司匹林的患者 ESO指南推荐氯吡格雷可作为二级预防一线和初始治疗药物；对于高危人群如既往卒中、周围血管疾病、症状性冠脉疾病或糖尿病患者，氯吡格雷较阿司匹林可能更有效,出院情况,神志清，精神差，不全运动性失语，右侧上肢肌力级，下肢肌力IV级，右侧病理征阳性。 NIHSS：4分,出院诊断,脑梗塞 左侧颈内动脉系统 大动脉粥样硬化性 低灌注/血栓清除能力下降 入脑前动脉狭窄不伴梗死 左颈内动脉（重度狭窄） 动脉粥样硬化性 高血压病1级 冠心病,出院医嘱,氯吡格雷： 75mg qd阿托伐他汀 ；20mg qd胰岛素； 12u 8u皮下卡托普利： 12.5mg tid定期复查,病例2,年龄： 68岁性别： 男 女主诉：左侧肢体无力2天现病史：2天前出现左侧肢体无力，活动尚可，伴头晕，无恶心、呕吐 ，休息后缓解 ，遂至当地一家医院急查头MRI未见异常 ，按“脑梗死”静脉药物治疗。1天前左侧肢体无力进行性加重，伴精神差，左上肢上抬无力，走路不稳，无头痛 、呕吐。,系统回顾,10余年前患糖尿病，长期服药（糖尿病医院，降糖胶囊），平时空腹血糖7-10mmol/L。8年前患脑梗死 口服阿司匹林肠溶片治疗，间断服药无冠心病、高血压史 无外伤史20支/日，20余年,入院查体：,T 36.8，P 76次/分，R 19次/分，BP120/80mmHg。神清，左侧中枢性面舌瘫，右侧肢体肌力级，左上肢肌力级，左手握力级，左下肢肌力级；右侧肢体肌张力正常，左侧肢体肌张力低。左侧偏身痛觉减退。左侧腱反射减弱，左侧Babinski征阳性,NIHSS评分5分,DWI,DWI,MRA,入院实验室检查,实验室检查WBC7.1109，中性 64.9%，PLT 201109总胆固醇 5.46mmol/L，TG2.44mmol/L，HDL 1.33mmol/L，LDL2.99mmol/L，尿素 4.2mmol/L，肌酐 49umol/L空腹血糖10.68mmol/L、餐后两小时血糖18.1mmol/L、HbA1c12%、尿微量蛋白35mg/L。同型半胱氨酸 15.1umol/L CRP 16.0/L,检查结果,尿常规：蛋白阴性，尿糖+心电图：心率76次/分，窦性心律，正常范围心脏彩超结果阴性,诊断,诊断:1.脑梗死CISS分型：大动脉粥样硬化发病机制：动脉-动脉栓塞、微栓子清除率低下2.2型糖尿病3.混合性高脂血症,ESSEN卒中危险评分（ESRS）,治疗经过一急性期治疗,入院后给予1.抗血小板：氯吡格雷片75mg/d，阿司匹林300mg qd2.低灌注：羟乙基淀粉40氯化钠扩容3调整血脂：阿托伐他汀钙片20mg/D4抗自由基：依达拉奉5活血化瘀类6.控制血糖：胰岛素,治疗的循征依据？,氯吡格雷和阿司匹林用于减少有症状颈动脉狭窄栓子试验（ CARESS 2005）,CARESS随机对照预试验（n=107）3个月内症状性（靶血管范围内卒中或TI A事件）颈动脉狭窄（50 %）患者人群联合氯吡格雷（首日首剂300 m g，继之75 mg/d）合用阿司匹林（75 mg/d）组；单独应用阿司匹林（75 mg/d）组；疗程为7 d7 d的微栓子监测阳性率：联合治疗组43.8 %，阿司匹林组72.7 %，R R降低39.8 %（95%CI 13.858.0，P =0.0046）；TIA或缺血性卒中事件率:联合治疗组5例（9.8%），阿司匹林组12例（21.4%），无统计学差异二组出血性事件（包括威胁生命、严重的或轻度）均无统计学差异,CLAIR研究氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者减少梗死疗效比较 2009,是一项在亚洲人群中进行的前瞻性、多中心、随机对照研究，比较了氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗与单用阿司匹林相比，对有脑动脉或颈动脉狭窄并经TCD检测发现MES的急性脑卒中或TIA患者的疗效。结果显示，治疗后第二天，氯吡格雷+阿司匹林组和阿司匹林单药组的MES阳性率分别为31.1%和54%，相对危险降低42.4%（95%CI4.665.5，P=0.025）。治疗后第七天，联合治疗组与单药组的MES阳性率分别为23.3%和51%，相对危险率降低54.4% （95%CI6.475.1，P=0.006）。并且联合治疗组的MES数量明显低于单药组。CLAIR研究与CARESS研究结论一致，提示对于存在症状性大动脉狭窄的患者，氯吡格雷联合阿司匹林较阿司匹林单药治疗能更有效预防急性期栓塞的发生。,2005 年CARESS 试验及2009 年CLAIR 研究已表明对伴有症状性颈内狭窄或颅内动脉狭窄的急性脑梗死患者联合氯吡格雷和阿司匹林治疗7d 较单用阿司匹林可以更有效的减少微栓子信号和7d 内卒中再发风险的趋势，这说明了双重抗血小板治疗具有更强的抗栓作用。,其作用机制可能为: 阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗与单用阿司匹林治疗相比，具有更强的抗栓作用，可以明显地抑制由ADP、凝血酵素和胶原诱导的血小板的活化，能明显抑制血小板白细胞聚集体( PLA) 形成及降低血小板聚集作用; 而单用阿司匹林只能抑制TXA2 途径引起的血小板活化，不能抑制其他途径，如凝血酶、PAF 和ADP 等诱导的血小板活化。因此阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板治疗具有更强的抗血栓形成、稳定动脉粥样硬化斑块用，进而降低进展性脑卒中的发生。双重抗血小板治疗和单用阿司匹林治疗均有出血等并发症发生的风险，但两组比较无统计学意义，提示双重抗血小板治疗2w 安全。综上所述，急性脑梗死患者联合阿司匹林和氯吡格雷治疗能降低大动脉粥样硬化型脑梗死患者进展性缺血性脑卒中发生; 双重抗血小板治疗2w 安全有效，未明显增加副作用，对大动脉粥样硬化型脑梗死患者获益较大,MATCH研究近期有TIA或缺血性脑卒中的高危患者使用阿司匹林氯吡格雷与氯吡格雷单药治疗的对照研究,虽然二级预防的MATCH研究显示联合阿司匹林和氯吡格雷显著增加包括颅内出血在内的严重出血风险, 但其亚组分析发现其出血风险的增加发生在联合用药3个月之后, 而入选时间 1月亚组的趋势。因而带来新的假设: 对于缺血性卒中或TIA患者, 如果其出血风险较小(例如小卒中) , 早期而短时程的联合阿司匹林和氯吡格雷有进一步提高疗效而不增加出血风险的可能性。,43,非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗,不推荐常规应用双重抗血小板药物 ( I级推荐，A级证据)。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型